Studying Competing Events with Federated Cumulative Incidence Curves

技术摘要：研究具有竞争风险事件的联邦累积发生率曲线

问题陈述
医疗产品的上市后安全性监测日益依赖于结合来自多个机构的电子健康档案（EHR）数据，以获得足够的样本量和泛化性。然而，隐私担忧和监管障碍阻碍了个人层面患者数据的共享。虽然联邦学习（FL）为在不传输数据的情况下拟合模型提供了解决方案，但现有的用于竞争风险分析的联邦学习方法仍然有限。目前的方法依赖于半参数模型（如 Fine-Gray 模型），这些模型需要满足难以在多中心设置中验证的比例风险假设；或者依赖于伪观测法（pseudo-observation methods），后者要求共享局部风险表，从而通过使个体生存时间和事件指示符变得可识别而引入隐私风险。此外，目前缺乏非参数联邦工具来支持对竞争风险进行直观的可视化和因果解释，例如累积发生率曲线（CIF）和受限平均时间损失（RMTL）。

方法论
作者提出了一种新型的非参数联邦算法，用于估计竞争风险下的因果特定累积发生函数（CIF）和受限平均时间损失（RMTL），并通过逆概率加权（IPW）纳入协变量调整。

• 数据结构： 该方法处理观测数据，其中患者被随访直至发生事件（例如，免疫相关不良事件 [irAE] 或死亡）或截断。它处理两种竞争事件类型（$\Omega=1$ 为目标事件，$\Omega=2$ 为死亡）以及一个二元暴露因素（例如，预先存在的自身免疫性疾病）。
• 协变量调整： 为了解决观测数据中的混杂问题，该方法采用了 IPW。倾向评分使用联邦广义线性模型（GLM）方法（例如，可再生估计或 ODAL）进行估计。这些评分被广播到所有站点以计算个体权重。
• 联邦估计过程： 该算法在站点之间进行三轮顺序通信，站点按样本量从大到小排序：
  1. 倾向评分估计： 联邦估计 GLM 系数以导出权重。
  2. 生存函数估计： 使用先前发表的联邦加权 Kaplan-Meier（KM）方法来估计反事实生存函数（$\hat{S}^a(t)$）和风险函数（$\hat{Y}^a(t)$）。为了保护隐私，这些函数以连续单调多项式样条函数而非阶梯函数的形式进行传输。
  3. CIF 估计： 这是核心创新点。该方法不是共享原始数据或风险表，而是迭代地使用经验影响函数更新 CIF 估计值。
     • 第一个站点根据其局部数据计算初始 CIF，并将其转换为样条表示。
     • 随后的站点接收当前的样首先参数，并利用其局部数据进行更新。更新规则源自估计方程 $\sum \psi(\hat{F}; o_i) = 0$，其中 $\psi$ 是经验影响函数。
     • 更新步骤利用类牛顿法（Newton-like method）：$\hat{F}^{(r+1)} = \hat{F}^{(r)} + \frac{\text{残差} + \sum \psi}{\text{分母}}$。
     • 该过程持续进行直到涵盖所有站点，从而得出全局反事实 CIF，且在此过程中从未共享过个人患者记录。
• 推断与 RMTL： 方差估计通过汇总各站点的平方影响函数来完成。受限平均时间损失（RMTL）被计算为截至时间 $\tau$ 的 CIF 曲线下的面积。其方差通过积分 CIF 的影响函数来估计，从而避免了在联邦设置中计算成本极高的自助法（bootstrapping）。

主要贡献

1. 首个非参数联邦 CIF： 这是第一个将非参数竞争风险工具（CIF 和 RMTL）扩展到联邦环境中的方法，消除了像 ODACoR 这样的半参数联邦模型所要求的比例风险假设。
2. 增强的隐私保护： 与需要共享局部风险表（这可能泄露个体生存时间）的伪观测法不同，该方法仅共享汇总的样条参数和影响函数统计量，显著降低了隐私风险。
3. 可解释性： 该方法提供了直观、具有临床意义的输出（累积发生率曲线和时间损失），相比于黑箱机器学习预测或复杂的风险比，这些输出更容易向临床医生和监管机构进行沟通。
4. 对小规模站点的鲁棒性： 该算法可以容纳样本量极小的站点（甚至仅有一个观察值），而元分析方法通常要求站点必须具备稳定的局部估计，而小规模站点无法提供。

结果

• 模拟实验： 该方法在三种具有不同事件分布（指数分布和 Weibull 分布）和截断率的模拟场景下进行了评估。与汇总的“金标准”分析相比，联邦方法表现出可以忽略不计的偏差和相等的统计效率。相比之下，元分析方法表现出较低的效率（尤其是在高截断率下），并存在第一类错误率上升或效能下降的问题。
• 真实世界应用： 该方法应用于 OneFlorida+ 网络（$N=10,281$ 名患者，$K=10$ 个站点），旨在研究在患有预存非内分泌自身免疫性疾病（AID）的患者中，接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后出现内分泌 irAE 的情况。
  • 经过协变量调整后，患有预存 AID 的患者在最初 18 个月内，因内分泌 irAE 而损失的平均无事件生存时间为 4.8 个月（95% CI: 4.3, 5.2）。
  • 这显著高于无既往 AID 患者损失的 3.2 个月（95% CI: 3.1, 3.3）。
  • 研究证实，预存 AID 与内分泌 irAE 的发生率升高相关，为最初被排除在临床试验之外的人群提供了证据。

意义与主张
作者声称，这项工作为数据共享受限的上市后安全性监测提供了一个至关重要的替代方案。通过规避比例风险假设，该方法为存在时变效应的多中心研究提供了一种更灵活、更稳健的方法。在不共享患者级数据的情况下生成调整后的累积发生率曲线和 RMTL 估计，解决了联邦分析中的一个关键空白。作者将此定位为一种能够实现“信息性因果比较”和“直观可视化”的工具，有助于临床医生和监管机构针对特定患者亚群的副作用风险做出更好的决策。论文承认，虽然该方法估计的是暴露的总效应（通过竞争事件结合直接效应和间接效应），但目前尚未分离这些效应，这表明将方法扩展到包含逆概率截断加权（IPCW）以进行直接效应估计是未来的研究方向。