Bayesian fusion forests for heterogeneous treatment effects on survival from randomised and real-world data

技术摘要：用于异质性生存治疗效应的贝叶斯融合森林

问题陈述
本文探讨了通过结合随机对照试验（RCT）与真实世界数据（RWD）来估计生存结局中异质性治疗效应（HTE）的挑战。虽然 RCT 能提供无偏的因果估计，但其在亚组分析方面的统计效能往往不足，且随访时间有限。相反，RWD 提供了更大的样本量和更长的随访时间，但存在未观测混杂因素的问题。

在融合这些数据源以处理生存数据时，出现了三个具体的挑战：

1. 未观测到的混杂因素： 在 RWD 中，治疗分配并非随机，可能依赖于未观察到的因素，从而导致治疗效应估计产生偏差。
2. 来源间异质性： 由于入组标准、方案和病例组合的差异，两类人群的基线预后（未治疗时的生存情况）和误差分布往往不同。简单的合并会将这些基线差异与治疗效应混淆。
3. 删失问题： 生存数据通常涉及右删失（事件发生时间超过随访期）和区间删失（事件发生在定期随访之间），这使得似然函数的构建和估计变得复杂。

现有方法通常只能解决其中一两个挑战，往往无法在估计 HTE 的同时兼顾区间删失和未观测到的混杂因素。

方法论：贝叶斯融合森林
作者提出了一种名为**贝叶斯融合森林（Bayesian Fusion Forest）**的非参数框架，该框架通过加速失效时间（AFT）分解来对对数生存时间进行建模。该模型对来自两个来源（$S \in \{0, 1\}$）的数据进行联合分析，并将条件对数生存时间分解如下：

$$\log T = m_0(X, S) + \tau(X)A + (1-S)A c(X) + \varepsilon$$

其中：

• $A$ 是二元治疗指示变量。
• $X$ 代表治疗前的协变量。
• $m_0(X, S)$（基线预后）： 被建模为一个共享成分 $m_0^{sh}(X)$ 加上一个来源特定的偏差 $(1-S)d(X)$。这种结构允许模型在不同来源之间借鉴信息，同时容纳基线预后的差异。
• $\tau(X)$（治疗效应）： 条件平均治疗效应（CATE），定义为 $E[\log T(1) - \log T(0) | X]$。这是主要的可估计量，解释为生存时间尺度上的加速因子。
• $c(X)$（混杂函数）： 仅在 RWD（$S=0$）中激活的项，用于吸收由未观测到的混杂因素引起的偏差。它被定义为观测到的 RWD 治疗对比与真实因果效应之间的差异。
• $\varepsilon$（误差项）： 使用**层次狄利克雷过程混合模型（HDPM）**的正态分布进行建模。这使得误差分布能够在共享混合成分的同时，在两个来源之间具有不同的形状和尺度，从而在不假设单一参数形式的情况下捕捉非高斯性和异质性。

先验与正则化
每个函数成分（$m_0^{sh}, d, \tau, c$）都分配了一个**贝叶斯加性回归树（BART）**先验。作者实现了一个“阶梯式”正则化，以反映各成分所拥有的信息量：

• 基线（$m_0^{sh}$）： 最灵活的先验（200 棵树），用以捕捉复杂的疾病内在结构。
• 偏差（$d$）： 中等灵活性（50 棵树），用以捕捉来源间的残余差异。
• 治疗效应（$\tau$）： 更强的正则化（100 棵树，深度惩罚），使其向同质性收缩，以减少伪异质性。
• 混杂函数（$c$）： 最强的正则化（50 棵树，低根节点分裂概率，深度惩罚），使其向统一偏差收缩，这反映了“未观测到的混杂因素随协变量变化很小”的假设。

推断
通过分块 Gibbs 采样器进行后验推断。采样器针对部分残差更新 BART 森林，并通过数据增广（Tanner and Wong, 1987）处理删失观测值（包括右删失和区间删失）。HDPM 误差模块通过对聚类分配、原子和浓度参数的单独 Gibbs 步骤进行更新。

关键结果

• 模拟研究：

  • 对混杂因素的鲁棒性： 贝叶斯融合森林在不同水平的未观测混杂因素（$\lambda_u$）下基本保持无偏，而仅使用 RWD 的估计值则表现出越来越大的偏差。
  • 对异质性的鲁棒性： 即使在基线预后的来源间异质性（$\lambda_d$）增加的情况下，该方法仍能保持无偏。
  • 效率： 在所有混杂和异质性水平下，融合方法比仅使用 RCT 的分析具有更低的均方根误差（RMSE）和后验方差。
  • 与机器学习的比较： 该方法在准确性和区间校准方面均优于四种灵活的机器学习基准模型（深度神经网络、梯度提升、Buckley-James 提升）。机器学习方法虽然产生的区间较窄，但往往存在严重的覆盖不足（0.00–0.48）或需要极宽的区间才能达到覆盖率。融合森林在保持竞争性宽度的同时，实现了标称覆盖率（0.96）。
  • 高维协变量： 随着协变量数量增加（高达 $p=500$），融合方法仍保持着比仅使用试验基准更低的 RMSE 和方差，这表明从 RWD 借鉴信息的收益超过了搜索更大协变量空间的成本。

• 应用（HIV 抗逆转录病毒疗法）：

  • 作者将 ACTG 175 试验（右删失，随访约 3 年）与多中心艾滋病队列研究（区间删失，随访约 25 年）进行融合，以估计联合疗法相对于 ZDV 单疗法的效应。
  • 发现： 融合方法估计的平均加速因子为 1.65（95% CI: [1.43, 1.90]），表明联合疗法使无事件生存时间延长了 1.65 倍。
  • 个体估计： 融合森林提供了显著更精确的个体估计（与仅使用试验分析相比，平均 95% CI 宽度减少了 62%）。它识别出了几乎每位患者的获益（96.4% 的患者获益的后验概率 >95%），而仅使用试验的分析对四分之一的患者结论是不明确的。
  • 异质性： 治疗获益随 CD4/CD8 比值（注：原文为 CD8 count）和种族的变化而变化，在 CD8 count 较高的患者中观察到更高的获益。

意义与主张
本文声称，贝叶斯融合森林是首个在生存数据异质性治疗效应估计的背景下，同时解决未观测混杂、来源间异质性以及右删失和区间删失的方法。

作者强调，他们的方法：

1. 放宽了无混杂假设： 通过显式地对混杂函数建模，该方法避免了必须假设 RWD 是无混杂的这一常见且经常被违反的假设。
2. 适度借鉴信息： 其层次结构允许对 RWD 信息进行自适应借鉴，在提高精确度的同时不损害因果有效性。
3. 提供校准的确定性： 不同于许多侧重于预测而非因果推断的机器学习预测器，该贝进制框架为个体治疗效应提供了内在且经过校准的确定性量化。
4. 提供可操作的见解： 在 HIV 应用中，该方法解决了试验结论不明确的问题，识别出了被试验有限的随访时间和统计效能所掩盖的近乎普遍的联合疗法获益。

作者指出，该框架假设加速因子是时间不变的（依赖于协变量但不依赖于时间），这是 AFT 模型的标准假设，并建议未来的扩展可以纳入时间依赖性效应。该软件实现已公开，以促进研究的可重复性。