Nonparametric Estimation of Event-Free Survival for Data with Left-Truncated Death and Intermittently Assessed Nonfatal Events

技术摘要：针对存在左截断死亡与间歇性评估非致死事件数据的非参数化事件无关生存期估计

问题陈述
在临床和流行病学研究中，事件无关生存期（Event-Free Survival, EFS）是一个复合终点，定义为从疾病发生（指数事件）到发生严重非致死事件或死亡（以先发生者为准）的时间。估计 EFS 概率的过程因两种特定数据挑战的同时存在而变得复杂：

1. 分量式删失（Component-wise Censoring）： 非致死事件通常仅在定期间隔（例如诊疗随访）进行评估，这导致了区间删失（interval censoring），而死亡通常是右删失。标准的 Kaplan-Meier (KM) 估计量（假设所有分量均为右删失）在处理此类数据时会引入偏差，因为它将检测日期视为事件发生日期。
2. 左截断（Left Truncation）： 在流行队列研究（或使用登记数据研究）中，个体在疾病指数事件已经发生后才加入研究。这导致了左截断数据，即在研究进入时间之前已经发生事件或死亡的个体无法被观察到。

现有的处理分量式删失的方法（例如 Eaton 等人，2022）是为发病队列设计的，无法处理左截断问题。相反，标准的左截断数据乘积极限估计量（例如 Lynden-Bell, 1971; Tsai 等人, 1987）则需要将复合终点视为右删失，从而忽略了非致死事件的区间性质。目前缺乏能够同时解决左截断死亡和分量式删失非致死事件的非参数方法。

方法论
作者提出了一种非参数核平滑方法，用于在存在左截断和分量式删失的情况下估计 EFS 概率和受限平均事件无关生存时间（EF-RMST）。该方法将 EFS 概率 $p(t)$ 分解为两个部分：
$$p(t) = r(t) \times S_{D_0}(t)$$
其中 $S_{D_0}(t)$ 是在时间 $t$ 仍然存活的概率，$r(t)$ 是在存活条件下未发生非致死事件的概率。

1. 生存率估计 ($S_{D_0}(t)$)： 作者建议使用左截断、右删失乘积极限（LT-RC-PL）估计量（基于 Tsai 等人，1987）来估计生存函数。这考虑了参与者的延迟进入情况。
2. 无事件概率估计 ($r(t)$)： 提出了一种核估计量用于 $r(t)$，该估计量改编自 Eaton 等人 (2022)，但经过修改以处理由左截断定义的风险集。该估计量利用二阶修正核函数来纠正边界效应。
3. 复合估计量： 最终的 EFS 估计量是两个部分的乘积：$\hat{p}(t) = \hat{S}_D(t)\hat{r}_h(t)$。
4. EF-RMST： 直到时间 $t$ 的受限平均事件无关生存时间通过对估计的生存曲线进行积分来估计：$\hat{\mu}(t) = \int_0^t \hat{p}(u) du$。
5. 补充数据整合： 该方法允许整合两类补充数据，以提高精度，特别是在随访早期风险集较小时：
   • 发病队列数据： 在指数事件发生时入组的参与者（左截断时间 = 0）。
   • 仅死亡数据： 仅随访死亡情况的参与者（无非致死事件评估）。这些数据有助于 $S_{D_0}(t)$ 的估计，但不贡献于 $r(t)$ 的估计。

该估计量的理论性质，包括渐近正态性和方差估计，已得到推导。带宽选择通过基于留一法交叉验证的数据自适应程序进行处理。

主要结果

• 模拟研究： 与 KM 估计量、LT-RC-PL 估计量以及原始核方法（Eaton 等人, 2022）相比，所提出的 LT-Kernel 估计量表现出极小的偏差和最低的均方误差（MSE），在正态分布和泊松分布随访计划的场景下均如此。
  • KM 和 LT-RC-PL 估计量由于未能处理分量式删失或左截断，表现出显著的偏差。
  • 纳入发病队列数据显著降低了估计量的方差，尤其是在早期时间点。
  • 加入仅死亡数据也提高了精度，尽管其对风险集扩大对生存分量的贡献程度略低于加入完整的发病数据。
• 真实数据应用（ARIC 研究）： 该方法应用于心肌梗死（MI）后的痴呆症无关生存期估计（来自 Atherosclerosis Risk in Communities 研究）。
  • 数据集包含流行病例（第五次随访前发生 MI）和发病病例（第五次随访后发生 MI），痴呆症的评估是间歇性的。
  • 与标准的 KM 和 LT-RC-PL 方法相比，所提出的方法得出的痴呆症无关生存期估计值较低（且可能偏差更小）。
  • 亚组分析显示，虽然性别、种族或年龄在短期（5年）痴呆症无关生存期方面的差异并不显著，但高龄参与者（MI 发病 $\ge$ 74岁）与年轻参与者相比，具有显著较低的长期（20年）痴呆症无关生存期。

意义与主张
本文声称提供了在复合终点涉及左截断死亡和区间删失非致死事件的流行队列中，估计 EFS 的首个非参数化解决方案。该工作的意义在于：

1. 填补方法论空白： 它桥接了处理左截断数据的方法与处理分量式删失数据的方法之间的鸿沟，这两类方法此前无法同时处理。
2. 稳健性： 该方法不需要对区间删失的非致死事件与右删失的死亡事件之间的依赖关系做出假设。
3. 数据效率： 它展示了如何利用现有的现实世界数据结构（包括流行队列、发病队列和仅死亡登记数据）来提高估计精度，而无需收集新数据。
4. 临床相关性： 通过将该方法应用于 ARIC 研究，作者展示了其在估计复杂的生存结局（MI 后的痴呆症无关生存期）中的效用，在这种情况下，由于特定的删失和截断机制，标准方法会产生偏差。

作者指出，虽然该方法具有稳健性，但它依赖于在给定截断时间的情况下，随访过程与事件发生时间之间具有条件独立的假设。他们承认，在现实世界的数据中（不同于临床试验），随访计划可能是由事件驱动的，这可能会违反该假设，并确定开发半参数回归模型和进行稳健性检查是未来的研究方向。