Apoptotic caspases cleave DRP1 to promote mitochondrial fusion and anti-viral immune responses
这项研究揭示了在病毒感染期间，凋亡半胱天冬酶会切割线粒体分裂因子 DRP1，从而诱导线粒体伸长和 MAVS 聚集，进而增强抗病毒免疫反应。
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在每一个活细胞内部，都存在着一个由被称为线粒体的微型发电厂组成的庞大网络。这些细胞器不仅仅是产生能量，它们还充当了细胞免疫系统的中央指挥中心，帮助检测并抵御入侵的病毒。为了正常运作，这些发电厂必须不断改变其形状，要么分裂成更小的碎片，要么融合在一起形成长而相连的链条。这种动态的重塑是由一种被称为 DRP1 的特定蛋白质控制的，它就像一对分子剪刀，通过切割线粒体来保持其碎片化状态。几十年来，科学家们一直认为，当病毒入侵时，细胞的主要防御手段是触发一种被称为“细胞凋亡”的程序性细胞死亡，即牺牲受感染的细胞以阻止病毒传播。这一过程涉及一类被称为“半胱天冬酶”（caspases）的酶家族，它们通过切割细胞组件来拆解细胞。人们普遍认为，这些相同的酶也可能会意外地破坏细胞的免疫信号，从而帮助病毒获胜。然而，一项新的研究表明，这些酶与免疫系统之间的关系比此前想象的要复杂得多，而且出人意料地具有建设性。
武汉病毒研究所和长治医学院的研究人员发现，在里夫特河热病毒（Rift Valley fever virus）的情况下，那些原本旨在摧毁细胞的酶实际上帮助了免疫系统进行反击。当病毒进入细胞时，它会触发这些半胱天冬酶的激活。这些酶并没有简单地切割免疫系统的信使，而是瞄准了 DRP1 蛋白。通过切割 DRP1，这些酶使细胞失去了破碎线粒体的能力。结果，线粒体融合在一起，形成了长而细长的链条。这种形状的变化并非失败的标志；相反，它为细胞的免疫信号聚集和放大提供了一个更好的平台。研究表明，这些长而融合的线粒体可以让一种关键的免疫蛋白——MAVS 能够更有效地聚集。这种聚集起到了一种强大的信号放大器的作用，开启了抗病毒蛋白的产生，从而可以阻止病毒进行复制。
研究团队通过用里夫特河热病毒感染人类细胞并在显微镜下观察变化，展示了这一机制。他们观察到，通常看起来像散落的小点状的线粒体，拉伸成了长线。他们将这种变化追溯到了病毒蛋白 NSs，正是它激活了半胱天冬酶。当研究人员用化学抑制剂阻断这些酶时，线粒体保持短小且呈碎片状，且免疫反应较弱。反之，当他们阻止 DRP1 蛋白被切割时，线粒体保持碎片化状态，细胞也无法发起强有力的防御。这证实了切割 DRP1 是允许线粒体伸长并激活免疫系统的关键步骤。
为了确保这并非针对单一病毒的偶然现象，科学家们用其他常见病毒（包括甲型流感病毒、仙台病毒和单纯疱疹病毒）测试了相同的过程。在每种情况下，感染都会触发半胱天冬酶的激活，进而切割 DRP1 蛋白，导致线粒体伸长并增强免疫反应。研究人员还制作了一种无法被酶切割的 DRP1 蛋白版本。当细胞配备这种不可切割的版本时，线粒体无法伸长，免疫反应显著减弱，从而使病毒更容易进行复制。这证明了自然切割 DRP1 是人体用来增强防御的一种刻意的、有效的策略。
这一发现挑战了旧有的观点，即细胞的自毁机制纯粹是一种可能意外伤害免疫系统的最后手段。相反，它揭示了这些酶的双重作用：它们既可以拆解细胞以阻止病毒传播，也可以重新组织细胞的内部结构，在细胞死亡之前增强免疫信号。研究表明，人体已经进化出一种复杂的方式，利用细胞死亡的工具来加强对抗感染的战斗。通过切割一种特定的蛋白质，细胞将其发电厂转化为一个统一的网络，为抗病毒武器创造了一个更有效的发射台。这一发现为我们了解人体如何在自我毁灭与自我防御之间维持微妙的平衡打开了一扇新的窗口，表明即使面临攻击，细胞的内部机制也可以被重新利用，以更强大的力量进行反击。
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