The Rossmann2x2 Fold Attains its Native Structure Via a Defined Pathway of Sequential and Cooperative Folding Units
这项单分子力谱研究揭示了 Rossmann2x2 折叠蛋白 (Ross) 通过一条严格的可逆路径达到其天然结构，其中离散的协同折叠单元 (foldons) 按顺序组装，始于一个能够自主折叠并引导随后依赖性二级单元组织的初级单元。
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蛋白质是生命的功臣，它们是微小的分子机器，负责构建结构、催化反应并调节每个活细胞内的化学过程。为了发挥功能，这些长长的氨基酸链必须扭转并折叠成精确的三维形状。几十年来，科学家们一直知道蛋白质的最终形状完全由其氨基酸序列决定，这一事实早在20世纪60年代就已确立。然而，蛋白质从一条松散、纠缠的线索变成其最终功能形态所经历的过程，一直是激烈争论的主题。一种观点认为，蛋白质通过随机探索无数种可能性来折叠，逐渐沿着平滑的能量坡度找到路径，直到稳定在正确的形状。另一种观点则提出，蛋白质遵循严格的、步进式的组装线，其中特定的部分先折叠，然后引导整个分子到位。解决这一问题至关重要，因为当蛋白质折叠失败时，它们会聚集在一起，导致像阿尔茨海默症和帕金森症这样毁灭性的疾病。
一组研究人员现在实时捕捉到了一种特定蛋白质的折叠过程，揭示了它遵循的是一条僵硬、有序的路径，而非随机游走。他们的研究对象是一种被称为 Ross 的蛋白质，它是极其常见的结构家族——Rossmann 折叠的代表，该家族出现在超过20%的已知蛋白质中。通过使用一种被称为光学镊子的技术（该技术利用聚焦光束来抓取和拉伸单个分子），科学家们能够拉动单个 Ross 蛋白质，并观察它数千次地展开与折叠。他们发现，蛋白质并不是一次性坍缩成其形状，也不是漫无目的地徘徊。相反，它通过一系列离散的、协同的步骤进行组装，就像一组必须按特定顺序放置的嵌套积木。
研究人员观察到，该蛋白质在通往最终形状的过程中经历了两个稳定的中间状态。通过在蛋白质链的不同位置引入小的、柔性的氨基酸环，他们能够精确绘制出分子在每个阶段折叠的部分。他们发现，首先折叠的部分是一个特定的五元素结构组，这些元素可以独立地组织自身。一旦这个初始单元就位，它就会作为一个基础，允许第二组元素附着并稳定下来。只有在两组元素锁定在一起之后，拼图的最后一块才能卡入到位。这种层级结构意味着蛋白质的后期部分是不稳定的，无法独立折叠；它们需要早期已经折叠的部分的存在来将其固定在一起。
为了确保实验中使用的拉伸力不会迫使蛋白质进入非自然的路径，团队开发了一种名为“快速力猝灭”的新方法。这种技术涉及拉伸蛋白质使其展开，然后在极短的时间内将张力骤降至接近于零，从而让分子在没有任何外部拉力的条件下放松并开始折叠。即使在这些温和的、无力的条件下，蛋白质也始终以形成最初的那组五个元素作为开始。这证实了观察到的顺序并非实验的人为产物，而是蛋白质通往其最终形状的自然、首选路径。研究还发现，在第一个组团内部存在一个隐藏的更小的单元，它形成得甚至更早，这表明组装过程比最初的观察结果更为细致。
研究结果支持了一种模型，即蛋白质是由被称为“折叠子”（foldons）的模块化单元构建的，这些单元按照严格的层级进行组装。第一个单元，即初级折叠子，可以自主折叠，因为其内部结构足够强大，可以独立存在。随后的单元则是次级的；除非它们与初级单元或其他先前折叠的部分发生相互作用，否则在热力学上是不稳定的。这创造了一条单行道式的折叠路径：蛋白质必须自下而上地构建，并且以完全相反的顺序展开。研究人员排除了蛋白质可以从链上的任何随机点开始折叠，或者可以通过多种不同路径到达同一目的地的想法。相反，数据指向了一条由这些离散折叠单元之间的能量耦合所决定的单一、明确的路径。
这项工作为复杂的生物机器如何实现精密组装提供了一个清晰、具体的范例。通过展示一类常见蛋白质的折叠遵循可预测的、序列化的规则，该研究为理解蛋白质折叠更广泛的原理提供了潜在钥匙。如果这种层级化的、模块化的逻辑适用于其他蛋白质，它最终将使科学家能够仅仅通过观察氨基酸序列就能预测任何天然蛋白质的折叠方式，从而将一个数十年的谜团变成一个可解决的工程问题。研究人员认为，自然界可能进化出了这些模块化折叠单元，以简化过程，确保蛋白质能够快速且可靠地达到其功能形状，从而避免导致疾病的错误折叠陷阱。
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