Morula complementation restores fetal kidneys in xenocompatible SALL1 null sheep
本研究表明，通过使用 SALL1 缺失且不含异种抗原的胚胎，并利用供体细胞进行桑葚胚互补以恢复器官发生，家羊可以作为生成供体来源肾脏的宿主，从而为体内人类器官生成建立了一个新的概念验证模型。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
想象一下，人体就像一座繁忙的城市，而器官则是维持一切运转的发电厂、水处理设施和医院。当其中一个至关重要的设施失效时，这座城市就会陷入困境。几十年来，解决方案一直是寻找另一个人的备用零件，但捐赠者实在是远远不够。这种短缺促使科学家们转向家畜——如猪和羊——将其作为潜在的“器官工厂”。其构想是通过基因改造这些动物，使它们的器官看起来并运作得像人类的一样，从而使其可以安全移植。然而，即使进行了这些改造，人类的免疫系统有时仍会发起反击，产生排斥反应。
为了解决这个问题，科学家们正在尝试一种更具雄心的策略：他们不想修改动物本身的器官，而是想把动物的身体作为一个“建筑工地”，从头开始培育出一个“供体”器官。这就像是在一处原有的房屋已被拆除的土地上建造一座新房子。为此，科学家首先敲除动物体内指导其构建特定器官（如肾脏）的基因，从而留下一个空的“生态位”或建筑工地。然后，他们在早期胚胎中注入来自不同遗传来源的细胞。如果一切进展顺利，动物的身体将利用这些供体细胞来建造一个全新的、功能完备的器官，且该器官能完美适配其自身的身体，直到准备好被收获为止。一个重大的问题是，这种方法能否在像羊这样在体型和生物学特征上比小鼠更接近人类的大型动物身上奏效？
本论文报告了该方向上的重大进展，展示了科学家如何成功利用羊来培育由供体细胞生成的肾脏。研究人员首先创建了一种特殊的羊细胞，这种细胞缺失了构建肾脏的指令。他们使用一种名为 CRISPR 的基因“剪刀”工具，切除了一个名为 SALL1 的特定基因，该基因对肾脏形成至关重要。他们创建了两种版本的“无肾脏”细胞：一种是基因仅被轻微破坏（导致肾脏发育不良且细小），另一种是基因被完全删除（导致完全没有肾脏）。他们还对这些细胞进行了编辑，去除了通常会导致免疫排斥的某些表面标记，使其具有“异种兼容性”，即对未来的人类使用而言是安全的。
接下来，团队将这些无肾脏的羊细胞与带有红色荧光标记（得益于一种无害的荧光标签）的正常羊细胞相结合，创造出“嵌合体”胚胎。这就像是将两种不同类型的粘土混合在一起，观察哪一种会主导最终雕塑的形状。他们将这些胚胎植入代孕母羊体内，并在怀孕第 48 天检查结果。研究结果令人振奋：在宿主无法制造肾脏的胚胎中，供体细胞介入并恢复了器官，生成的肾脏在解剖学和组织学上均表现正常，尽管其体积通常小于典型的公羊肾脏（这可能反映了供体细胞源自雌性）。
研究发现，这种“肾脏救援”的成功取决于几个因素。当宿主羊细胞的 SALL1 基因完全损坏（完全没有肾脏）时，供体细胞成功填补了空白，创造出了解剖学和组织学上正常的肾脏。然而，新肾脏的大小各异；有些比典型的公羊肾脏要小，这可能是因为供体细胞来自母羊，而母羊天然拥有较小的肾脏。研究人员还发现，使用含有过多红色荧光标签副本的供体细胞实际上对胚胎是有害的，会导致胚胎在出生前死亡。但当他们使用“低拷贝”版本的供体细胞时，胚胎存活了下来，且肾脏得以生长。
至关重要的是，论文表明这种方法在羊身上是行之有效的，证明了“空生态位”策略在大型动物模型中是可行的。研究人员通过检查红色荧光和特定的遗传标记，确认了这些新肾脏是由供体细胞构成的。虽然这项研究在第 48 天就停止了，并未观察到动物出生，但它证明了构建肾脏的分子机制在啮齿类动物和羊之间是保守的。作者指出，虽然他们成功恢复了器官，但过程尚不完美；一些胎儿仍然面临困难，且肾脏并不总是能达到健康公羊肾脏的完整大小。尽管如此，这项工作提供了一个“概念验证”，证明羊可以作为未来培育人类兼容器官的新模型，为目前正在使用的猪模型提供了一种潜在的替代方案。
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