Morula complementation restores fetal kidneys in xenocompatible SALL1 null sheep
Diese Studie zeigt, dass domestizierte Schafe als Wirt für die Erzeugung spendereigener Nieren dienen können, indem SALL1-null, xenoantigenfreie Embryonen verwendet und die Organogenese durch Morula-Komplementierung mit Spenderzellen wiederhergestellt werden, wodurch ein neues Proof-of-Concept-Modell für die In-vivo-Generierung menschlicher Organe etabliert wird.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Stellen Sie sich den menschlichen Körper als eine geschäftige Stadt vor, in der seine Organe als die lebenswichtigen Kraftwerke, Wasseraufbereitungsanlagen und Krankenhäuser fungieren, die alles am Laufen halten. Wenn eine dieser lebenswichtigen Einrichtungen ausfällt, ist die Stadt in Schwierigkeiten. Jahrzehntelang bestand die Lösung darin, ein Ersatzteil von einer anderen Person zu finden, aber es gibt schlichtweg nicht genügend Spender. Dieser Mangel hat Wissenschaftler dazu veranlasst, Nutztiere – wie Schweine und Schafe – als potenzielle „Organfabriken“ in Betracht zu ziehen. Die Idee besteht darin, diese Tiere genetisch so zu verändern, dass ihre Organe wie unsere aussehen und funktionieren, um sie für Transplantationen sicher zu machen. Doch selbst mit diesen Anpassungen kämpft das menschliche Immunsystem manchmal dennoch dagegen an und stößt das neue Organ ab.
Um dies zu lösen, versuchen Wissenschaftler eine andere, ehrgeizigere Strategie: Anstatt das Organ des Tieres zu modifizieren, wollen sie den Körper des Tieres als Baustelle nutzen, um ein Spenderorgan von Grund auf neu zu züchten. Man kann sich das wie den Bau eines neuen Hauses auf einem Grundstück vorstellen, auf dem das ursprüngliche Haus abgerissen wurde. Um dies zu erreichen, schalten Wissenschaftler zuerst die Gene in dem Tier aus, die dem Tier sagen, wie es ein spezifisches Organ (wie eine Niere) bauen soll, wodurch eine leere „Nische“ oder Baustelle entsteht. Dann injizieren sie Zellen aus einer anderen genetischen Quelle in den frühen Embryo. Wenn alles perfekt funktioniert, wird der Körper des Tieres diese Spenderzellen verwenden, um ein brandneues, voll funktionsfähiges Organ zu bauen, das perfekt in den Körper des Tieres passt, bis es bereit zur Ernte ist. Die große Frage ist: Kann das bei großen Tieren wie Schafen funktionieren, die in Größe und Biologie den Menschen näherstehen als Mäuse?
Diese Arbeit berichtet über einen bedeutenden Schritt in diese Richtung und zeigt, dass Wissenschaftler erfolgreich Schafe nutzen können, um Nieren aus Spenderzellen zu züchen. Die Forscher begannen damit, eine spezielle Art von Schafszelle zu erschaffen, der die Anweisungen zum Bau von Nieren fehlten. Sie verwendeten ein genetisches „Skalpell“, ein Werkzeug namens CRISPR, um ein spezifisches Gen namens SALL1 auszuschneiden, das für die Nierenbildung essenziell ist. Sie erstellten zwei Versionen dieser „nierenlosen“ Zellen: eine, bei der das Gen nur leicht defekt war (was zu winzigen, unterentwickelten Nieren führte), und eine, bei der das Gen vollständig gelöscht wurde (was zu gar keinen Nieren führte). Sie modifizierten diese Zellen auch so, dass bestimmte Oberflächenmarker entfernt wurden, die normalerweise eine Immunabstoßung verursachen würden, wodurch sie „xenokompatibel“ oder sicher für eine zukünftige menschliche Verwendung wurden.
Als Nächstes nahm das Team diese nierenlosen Schafszellen und kombinierte sie mit normalen Schafszellen, die rot leuchteten (dank eines harmlosen fluoreszierenden Tags), um „Chimären“-Embryonen zu erschaffen. Es ist, als würde man zwei verschiedene Arten von Ton mischen, um zu sehen, welche die Form der endgültigen Skulptur übernimmt. Sie platzierten diese Embryonen in Leihmutter-Schafe und warteten bis zum 48. Tag der Trächtigkeit, um die Ergebnisse zu überprüfen. Die Ergebnisse waren vielversprechend: In den Embryonen, in denen der Wirt keine Nieren bilden konnte, traten die Spenderzellen ein, um das Organ zu wiederherzustellen, was zu Nieren führte, die anatomisch und histologisch normal waren, wenn auch oft kleiner als typische männliche Schafniernen (was wahrscheinlich die weibliche Herkunft der Spenderzellen widerspiegelt).
Die Studie fand heraus, dass der Erfolg dieser „Nierenrettung“ von einigen Faktoren abhing. Wenn die Zellen des Wirt-Schafes ein vollständig defektes SALL1-Gen hatten (keine Nieren), füllten die Spenderzellen die Lücke erfolgreich aus und schufen Nieren, die anatomisch und histologisch normal waren. Die Größe der neuen Nieren variierte jedoch; einige waren kleiner als eine typische männliche Schafniere, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen war, dass die Spenderzellen von einem weiblichen Schaf stammten und weibliche Schafe naturgemäß kleinere Nieren haben. Die Forscher entdeckten auch, dass die Verwendung von Spenderzellen mit zu vielen Kopien des roten fluoreszierenden Tags tatsächlich schädlich für den Embryo war und dazu führte, dass er vor der Geburt starb. Aber als sie eine „Low-Copy“-Version der Spenderzellen verwendeten, überlebten die Embryonen und die Nieren wuchsen.
Entscheidend ist, dass die Arbeit nahelegt, dass diese Methode bei Schafen funktioniert, was beweist, dass die „leere Nische“-Strategie in einem großen Tiermodell praktikabel ist. Die Forscher bestätigten, dass die neuen Nieren aus den Spenderzellen bestanden, indem sie das rote Leuchten und spezifische genetische Marker überprüften. Obwohl die Studie bei Tag 48 stoppte und nicht sah, ob die Tiere geboren wurden, demonstrierte sie, dass die molekulare Maschinerie zum Bau einer Niere zwischen Nagetieren und Schafen konserviert ist. Die Autoren merken an, dass sie zwar das Organ erfolgreich wiederhergestellt haben, der Prozess aber noch nicht perfekt ist; einige Föten hatten immer noch Schwierigkeiten, und die Nieren erreichten nicht immer die volle Größe einer gesunden männlichen Schafniere. Dennoch liefert diese Arbeit einen „Proof-of-Concept“, dass Schafe als neues Modell für das Züchten humankompatibler Organe in der Zukunft dienen können und somit eine potenzielle Alternative zu den derzeit verwendeten Schweinemodellen bieten.
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