Hydrogel crosslinking mechanisms influence the release and functional delivery of lipid nanoparticles
本研究表明，尽管各种水凝胶交联机制对负载 mRNA 的脂质纳米颗粒的释放动力学、稳定性和物理特性具有不同的影响，但所有测试系统最终都能实现生物活性 mRNA 的功能性递送，并使其能够介导蛋白质表达，从而为开发持续性的基于水凝胶的疫苗平台提供了关键的设计原则。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
疫苗长期以来一直是我们对抗传染病最强大的盾牌，它教会免疫系统在病原体造成伤害之前识别并击败入侵者。几十年来，这种训练依赖于注射病原体的一部分或其无害的版本来激发反应。近年来，一种更新颖、更灵活的技术出现了：信使核糖核酸（mRNA）疫苗。这些疫苗不是传递病毒的一部分，而是传递一套遗传指令，告诉我们自身的细胞去构建一种特定的蛋白质，从而同样有效地训练免疫系统。为了将这些脆弱的指令送入我们的细胞，科学家们用一种被称为脂质纳米颗粒的微小脂肪气泡将它们包裹起来。这些气泡保护着遗传货物，并帮助它们滑过细胞的外壁。然而，一个挑战依然存在：一旦注射，这些指令往往很快就会被消耗掉，导致训练信号逐渐消退。相比之下，大自然呈现的威胁往往持续数天或数周，这给了免疫系统建立更强大、更持久防御的时间。科学家们一直想知道，是否可以创造一种能够缓慢释放这些指令的递送系统，让训练信号保持更长时间的活跃，就像药物的缓释胶囊一样。
一个研究小组致力于解决这个问题，他们测试了一种被称为水凝胶的柔软、果冻状材料是否可以作为这些脂肪气泡的“临时存放处”。水凝胶是捕捉水分的分子网络，形成一种大部分是液体但能保持形状的结构，类似于非常柔软的果冻甜点。研究人员想看看是否可以将疫苗气泡混合到这种果冻中，并让它们随着时间的推移缓慢释放。但他们知道，并非所有的果冻都是一样的。有些由强化学键连接，有些由电荷吸引力连接，还有些是由蛋白质自然缠绕在一起形成的。该团队怀疑，果冻构建的具体方式会改变气泡的移动方式、它们保持安全状态的时间长短，以及它们在最终出来后是否仍能履行职责。为了找到答案，他们创建了四种不同类型的水凝胶，每种都有其独特的维持形状的方式，并将疫苗气ola气泡装载其中。
科学家首先检查了气泡在这些果冻内部能否存活。他们使用了两种类型的气泡：一种填充了用于追踪运动的荧光染料，另一种则填充了用于制造荧光蛋白的实际遗传指令。他们将这些气泡放入四种水凝胶系统中，并观察了数天的变化。他们发现，所有四种类型的果冻最终都会让气泡释放出来，但释放的速度和释放量因果冻的配方不同而差异巨大。通过改变材料的使用量，第一种由化学键维持形状的果冻类型可以实现对释放过程的最大程度控制。然而，即使是在这种理想情况下，也有一些荧光染料在气泡被完全回收前就泄漏了出来，这表明气泡承受了一定的压力。在另一种由电荷维持的果冻中，气泡虽然出来了，但变得更加分散且尺寸不再均匀。第三种由热敏材料制成的果冻（在受热时会变成凝胶）释放气泡的速度非常快，但由于果冻本身溶解得太快，很难将气泡从剩余的材料中分离出来。第四种由人体内天然蛋白质制成的类型最为复杂。虽然因为果冻没有完全溶解而难以精确测量有多少气泡释放出来，但那些出来的气泡状态极佳。
研究人员随后观察了气泡本身，以查看在经过果冻的旅程后它们是否发生了变化。他们使用了一种强大的显微镜，可以在薄冰层中观察单个颗粒。他们发现，气泡看起来会根据所处的温度而有所不同。保存在寒冷环境中的气泡看起来有些松散且不规则。但保存在体温环境下的气泡——无论是放在试管中还是刚从水凝胶中出来——看起来都更加紧凑和致密。这种变化即使在没有果冻的情况下也会发生，仅仅是因为温暖的原因，这表明气泡在变暖时会自然地收缩。至关重要的是，研究人员发现水凝胶并没有破坏气泡或摧毁它们的结构；颗粒保持完整并准备好发挥作用。
最重要的测试是气泡在逃离果冻后是否仍能传递其信息。团队将水凝胶放置在培养皿中一层人类细胞之上，等待气泡漂浮下来并进入细胞。他们发现，来自每种类型水凝胶的气泡都能成功被细胞吸收。当他们检查细胞是否接收到了指令并开始制造蛋白质时，结果非常明确。通过蛋白质类果冻传输的气泡与那些从未经历过果冻处理的气泡一样有效，能够产生高水平的目标蛋白。由化学键连接的果冻中的气泡表现也很好，尽管随着果冻密度增加，其性能略有下降。由电荷驱动和温度敏感型水凝胶产生的气泡表现有所下降，后者尽管气泡本身在旅途中幸存了下来，但在传递信息方面却显得力不从心。
这些发现表明，用于承载疫苗的材料与疫苗本身同样重要。虽然测试的所有水凝胶都能释放气泡，但果冻构建的具体方式决定了气泡保持形状的能力以及它们传递载荷的效果。模拟人体自然环境的蛋白质类果冻被证明是最具前景的，它保留了疫苗指令的全部效力。这项研究表明，创建一个用于这些先进疫苗的缓释系统是可能的，但这需要仔细选择递送材料。通过选择合适的“果冻”类型，科学家们有望延长免疫系统感知疫苗的时间，从而建立更强大、更持久的疾病防御。这项工作为设计更好的疫苗递送系统提供了一条清晰的路径，使身体的训练信号能够根据需要保持活跃。
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