TREM2 drives accumulation of pro-scarring monocyte-derived macrophages in the infarcted myocardium
这项研究表明，TREM2 对于梗死心肌中单核细胞来源巨噬细胞的积累及其促纤维化功能至关重要，其中 TREM2 通过促进胞葬作用诱导的基因表达和成纤维细胞激活来驱动瘢痕形成。
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当心脏遭受心肌梗死时，突然发生的阻塞会切断其血液供应，导致心肌细胞死亡。身体的即时反应是派遣一支清理小组：被称为巨噬细胞的白细胞。这些细胞充当免疫系统的清洁工，吞噬掉损伤后留下的死组织和碎片。但它们的工作并不仅限于清理。为了防止心脏塌陷或破裂，身体必须在受损区域建立一个坚固的疤痕。这一过程依赖于一种微妙的平衡：如果疤痕太弱，心脏会衰竭；如果疤痕太厚或太硬，心脏则无法有效地泵血。多年来，科学家们一直知道巨噬细胞对于构建这种疤痕至关重要，但它们遵循的具体指令以及用于与构建疤痕的细胞进行协调的信号机制，在很大程度上仍是一个谜。
一组研究人员现在揭示了这个关键谜题的一块重要拼图，他们将重点放在了某些巨噬细胞表面的一种特定蛋白质——TREM2上。在一项最近发表的研究中，科学家们发现TREM2充当了一个“主开关”，它指示这些免疫细胞转化为专门从事疤痕形成的专业劳动力。如果没有这种蛋白质，心脏的修复小组就无法聚集足够的数量，导致形成的疤痕比预期的更弱且更大。这一发现阐明了免疫系统如何与心脏的结构细胞进行沟通以愈合伤口，揭示了一种机制，有朝一日可以帮助医生在心肌梗死后更有效地引导愈合过程。
研究人员首先观察了发生过心肌梗死的实验鼠心脏，利用先进工具绘制了受损组织中每种细胞类型随时间变化的图谱。他们发现，在损伤发生后不久，一类特定的巨噬细胞大量抵达。这些细胞之所以独特，是因为它们携带高水平的TREM2蛋白。通过检查这些细胞的遗传活性，团队意识到它们不仅仅是在清理，而是在积极地为构建疤痕做准备。这些富含TREM2的细胞被发现生活在肌成纤维细胞（myofibroblasts）的正旁边，后者是负责产生构成疤痕的坚韧纤维物质的专门细胞。这两种细胞靠得如此之近，以至于它们看起来像是在进行紧密的协作，巨噬细胞很可能是在向肌成纤维细胞发送信号，告诉它们何时开始构建。
为了理解TREM2究竟在做什么，科学家们对比了正常小鼠与缺乏TREM2基因的小鼠的心脏。在缺乏TREM2的小鼠中，研究人员观察到了一个显著的问题：通常聚集起来协助构建疤痕的特化巨噬细胞并未在心脏中积累。由于这些细胞的缺失，肌成纤维细胞没有收到增殖并产生胶原蛋白（疤痕的主要建筑材料）所需的必要信号。结果，缺乏TREM2的小鼠心脏发育出了更大、更弱的疤痕。虽然缺乏TREM2减少了损伤周围健康组织中可能出现的过度瘢痕化，但整体影响是负面的。形成在心肌梗死部位的主要疤痕不足以支撑住心脏，导致受损区域扩大。这表明TREM2对于形成保护心脏的适当疤痕至关重要。
随后，团队转向实验室研究，以弄清楚这些细胞是如何知道何时开始构建的。他们知道心脏中的巨噬细胞一直在吞噬死细胞，这一过程被称为胞噬作用（efferocytosis）。他们测试了这种清理死细胞的行为是否就是开启疤痕构建程序的触发器。当他们在培养皿中将免疫细胞暴露于死细胞时，细胞立即开始产生与疤痕形成相关的基因。然而，当这些细胞同时暴露于一种名为IL-4的特定化学信号（存在于受伤后的心脏中）时，这种转化变得更加强烈。研究人员发现，吞噬死细胞与接收IL-4信号的结合产生了一种强大的效应，驱动巨噬细胞产生一组特定的蛋白质，从而告知成纤维细胞移动并增殖。
至关重要的是，研究表明TREM2是这一过程发挥作用所必需的。当研究人员在实验室中阻断TREM2时，巨噬细胞仍然可以吞噬死细胞，但它们却无法产生激活成纤维细胞所需的蛋白质。在这一系列事件中，被识别出的最重要的蛋白质之一是GPNMB。研究人员发现，TREM2对于巨噬细胞产生GPNGB是必要的，若没有它，成纤维细胞就无法收到行动号召。这表明TREM2充当了一个桥梁，将清理死组织的行为转化为构建新疤痕的过程。研究还证实，这一过程并非小鼠所特有；在发生过心肌梗死的人类患者心脏组织样本中，也发现了类似的富含TREM2细胞的模式，表明这种修复机制在不同物种间是保守的。
研究结果描绘了一幅高度协调的修复系统清晰图景。心肌梗死发生后，心脏会发出求救信号。巨噬细胞抵达以清除碎片，并在执行此任务的同时，在TREM2的引导下从“清理模式”切换到“建设模式”。随后，它们释放出特定的化学信号来唤醒心脏的结构细胞，指示它们构建一个既足够坚固以保护心脏，又不至于过于僵硬以阻碍其功能的疤痕。如果没有TREM2，这种对话就会中断。清理小组虽然抵达了，但它们不知道如何开始施工，从而使心脏处于脆弱状态。这项研究并不提供即时的治愈方法，但它提供了关于心脏如何自我愈合的基础性理解。通过识别特定的蛋白质和信号，科学家们现在对决定心肌梗死会导致生命攸关的疤痕还是致命性衰竭的生物机制有了更清晰的认识。
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