Photoreceptor-derived FGF2 mediates a protective stress response without driving pathological retinal neovascularization in ischemic retinopathy
本研究确定了内源性 FGF2 是一种由视杆光感受器衍生的生存因子，它能在不驱动病理性视网膜新生血管形成的情况下抵御缺血应激，从而将缺血性视网膜病变中的神经元适应与血管重构区分开来。
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在眼睛内部，捕捉光线的细胞与为其提供营养的血管网络之间存在着一种微妙的平衡。当眼睛遭受缺氧（即缺血症）时，这种平衡就会受到威胁。身体试图通过发送信号来生长新的血管来修复这种短缺，这一过程被称为血管生成。虽然这听起来很有帮助，但新生的血管通常是脆弱且杂乱无章的，导致的是视力丧失而非恢复。几十年来，科学家们一直将一种名为成纤维细胞生长因子2（FGF2）的特定蛋白质视为这种危险血管生长的主要驱动因素。由于从外部添加这种蛋白质会导致血管增多，人们广泛假设身体在受伤期间自身产生的 FGF2 是导致有害新生长的主要罪魁祸首。这一假设塑造了研究人员看待治疗视网膜疾病的方式，往往导致通过阻断 FGF2 来停止出血的研究努力。然而，究竟这种蛋白质在眼内从何处而来，以及它在组织承受压力时真正起到了什么作用，一直是一个谜。
一个研究小组致力于通过观察氧诱导损伤期间活体眼组织来解开这个谜团。他们没有简单地在培养皿中添加蛋白质，而是直接检查眼睛本身，利用先进工具读取单个细胞的遗传指令。他们发现，FGF2 蛋白质的来源并非血管或支持细胞，而是视杆光受体——即负责在微光下进行视觉感知的细胞。当这些感光细胞面临低氧压力时，它们开始产生 FGF2，将其作为一项协调生存计划的一部分。该计划还包括其他压力信号的产生，从而创造出一种研究人员可以追踪的特定分子特征。该团队在另一个视网膜损伤模型中证实了这一发现，表明这种反应是光受体对损伤的一种一致性反应，而非一次性事件。
这项发现最令人惊讶的部分在于接下来的变化。研究人员发现，即使那些危险的新生血管开始萎缩并消失，FGF2 的水平仍然保持在高位。这种时间上的差异揭示了眼睛在试图挽救其神经细胞与试图重塑其血液供应之间存在明确的分离。为了测试这种蛋白质的真正用途，科学家们培育了无法在光受体中产生 FGF2 的小鼠。在这些动物中，面对缺氧时，感光细胞死亡得更快，这证明了该蛋白质起到了保护盾的作用，帮助神经元在压力下生存。然而，当研究人员观察血管时，发现并没有区别。无论蛋白质是缺失还是额外存在，异常血管的生长和退化过程都与正常眼睛中的情况完全一致。这一结果直接挑战了长期以来的观点，即在这一类损伤中，FGF2 是驱动病理性血管生长的引擎。
研究表明，眼睛使用 FGF2 的目的与此前认为的截然不同。虽然其他信号（如 VEGF）已知会强烈促进血管生长，但 FGF2 的受体在这些血管表面的分布却很稀少。这种受体的缺乏提供了一个物理层面的解释，说明为什么 FGF2 可以在不触发混乱的新血管生长的情况下帮助神经细胞生存。研究结果表明，眼睛对损伤的反应并不是单一、统一的反应，而是一系列不同的策略。一种策略侧重于保持感光细胞的存活，而另一种策略则管理血液供应，这两项过程可以独立运行。通过将 FGF2 识别为神经元的保护因子而非疾病的驱动因素，这项研究提供了关于眼睛如何应对损伤的更清晰图景，并暗示阻断这种蛋白质可能并不是治疗视网膜血管疾病的正确路径。
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