Pupil size and pupil change correlate with distinct cortical neurochemical systems across the adult lifespan

人类的瞳孔远不止是简单地调节房间的亮度。虽然它通过在强光下缩小和在黑暗中扩大来调节视觉，但它也会对大脑的内在状态做出反应。当一个人感到惊讶、专注或精神高度投入时，即使光线保持不变，他们的瞳孔也往往会放大（即变宽）。几十年来，科学家们一直怀疑这些自发的变化是观察大脑“蓝斑核”（locus coeruleus）的一个窗口——这是一个深藏在大脑中的微小神经细胞簇，作为大脑主要的去甲肾上腺素来源，而这种化学信使对于警觉性和注意力至关重要。由于这个大脑区域很难直接进行成像，研究人员长期以来一直希望通过测量瞳孔来作为其活动的可靠、非侵入性替代指标。然而，随着人类年龄的增长，大脑的生物学特征会发生变化，这种联系的可靠性一直不明确。如果瞳孔与大脑警觉系统之间的联系随年龄增长而减弱或发生偏移，那么利用瞳孔测量来研究衰老的大脑可能会导致误导性的结论。

为了调查这一点，康奈尔大学的一个研究小组召集了89名年龄在19岁至78岁之间的成年人，让他们在磁共振成像扫描仪内执行一项视觉任务。参与者观看屏幕上随机出现的不同大小和亮度的圆圈。大多数圆圈是标准的，但偶尔会出现一个较大的圆圈，被称为“离群值”（oddball），促使参与者按下按钮。研究人员以极高的速度连续记录参与者的瞳孔大小，并同时扫描他们的大脑以测量血流量，血流量可以作为神经活动的替代指标。他们特别感兴趣的是，瞳孔的大小以及其变化的速率是否与大脑去甲肾上腺素能系统的活动相关，以及这些联系在整个成年寿命周期内是否依然成立。

研究表明，瞳孔的行为并非单一、统一的信号，而是携带两种不同的信息，它们在不同的时间尺度上运行，并连接到大脑的不同部分。研究人员发现，瞳孔在任何给定时刻的绝对大小与大脑特定模式的活动相关，而瞳孔大小的快速“变化”——即它扩张或收缩的速度——则与完全不同的脑活动模式相关。这两种信号不仅同时发生，而且与大脑内不同的化学系统相联系。瞳孔大小的快速变化与富含去甲肾上腺素转运体（一种管理大脑警觉化学物质的蛋白质）的大脑区域有着强烈的联系。这证实了当瞳孔突然放大或缩小时，它确实是在追踪大脑警觉系统的活动。相比之下，瞳孔的稳定大小则与含有高浓度阿片类和大麻素受体的大脑区域相关，这表明瞳孔的基准大小反映了一种不同的、作用更慢的化学状态，可能与疼痛调节或情绪有关，而非即时的警觉性。

至关重要的是，该研究考察了这些联系如何随年龄增长而变化。研究人员发现，瞳孔快速变化与大脑警觉系统之间的关系在整个生命周期内都保持显著，但在老年人中会略有减弱。具体而言，在最高龄的参与者中，显示出与瞳孔变化具有强关联性的脑区数量减少了，且与去甲肾上腺素系统联系的强度在老年人中低于年轻人。然而，稳定瞳孔大小与阿片类相关脑区之间的联系并未随年龄变化，无论是在70岁还是20岁，这种联系都同样强烈。这种区别至关重要，因为它表明，虽然大脑的警觉系统可能会随着年龄增长而变得与瞳孔运动的同步性降低，但通过瞳孔反映的其他大脑化学特征却保持稳定。

研究人员还直接观察了负责警觉性的脑区——蓝斑核，但发现来自这个微小结构的信号太微弱，无法使用标准扫描技术在个体中进行可靠测量。研究人员并没有因此放弃，而是绘制了瞳孔对整个大脑的影响图谱。他们发现，瞳孔大小的快速变化与一个广泛的大脑网络关联最为紧密，该网络涉及注意力及感觉处理过程，范围从大脑后部延伸至脑干。这种广泛的模式，而非单一的定点信号，才是瞳孔所追踪的对象。研究还排除了这些“脑-瞳孔”联系仅仅是由心率或呼吸变化引起的可能性，因为研究人员在数据处理中仔细剔除了这些因素，而原有的模式依然存在。

最终，这项工作阐明了瞳孔是一个复杂的仪器，它讲述着两个不同的故事。一个故事关于“变化的速率”，它追踪大脑的警觉系统，并表现出随年龄增长而出现的协调性适度下降；另一个故事关于“稳态”，它追踪不同的化学系统，并在生命周期内保持一致。这意味着，如果科学家想要利用瞳孔测量来理解衰老的大脑，必须谨慎区分瞳孔的大小及其变化的速度。通过分离这两个信号，研究人员可以更好地理解哪些大脑部分正在衰老，哪些部分保持不变，从而为监测大脑健康提供一种更精确、无需侵入性程序的方法。研究结果表明，虽然大脑的警觉机制在与眼睛的协调性方面可能随年龄增长而减慢，但大脑的基础化学景观仍然可以通过瞳孔中这些细微且可测量的变化来获取。