Pupil size and pupil change correlate with distinct cortical neurochemical systems across the adult lifespan

De menselijke pupil doet veel meer dan alleen zich aanpassen aan de helderheid van een kamer. Hoewel de pupil krimpt in fel licht en verwijdt in het donker om het zicht te reguleren, reageert hij ook op de interne staat van de geest. Wanneer iemand verrast, gefocust of mentaal betrokken is, verwijden de pupillen vaak, of worden ze groter, zelfs als het licht constant blijft. Decennialang hebben wetenschappers vermoed dat deze spontane veranderingen een venster vormen naar de "locus coeruleus" van de hersenen, een klein, diepliggend cluster van zenuwcellen dat fungeert als de primaire bron van norepinefrine in de hersenen, een chemische boodschapper die cruciaal is voor alertheid en aandacht. Omdat dit hersengebied moeilijk direct in beeld te brengen is, hebben onderzoekers lang gehoopt dat het meten van de pupil zou kunnen dienen als een betrouwbare, niet-invasieve proxy voor de activiteit ervan. Echter, naarmate mensen ouder worden, verandert de biologie van de hersenen, en de betrouwbaarheid van deze verbinding is onduidelijk gebleven. Als de link tussen de pupil en het alertheidssysteem van de hersenen verzwakt of verschuift met de leeftijd, dan zou het gebruik van pupilmetingen om de verouderende hersenen te bestuderen tot misleidende conclusies kunnen leiden.

Om dit te onderzoeken, bracht een team van onderzoekers aan de Cornell University 89 volwassenen in de leeftijd van 19 tot 78 jaar samen om een visuele taak uit te voeren in een magnetische resonantiebeeldvormingsscanner (MRI). De deelnemers keken naar een scherm waar cirkels van verschillende groottes en helderheden op willekeurige intervallen verschenen. De meeste cirkels waren standaard, maar af en toe verscheen er een grotere cirkel, een zogenaamde "oddball", wat de deelnemer aanzette tot het indrukken van een knop. De onderzoekers registreerden de pupilgrootte van de deelnemers continu met een zeer hoge snelheid en scanden tegelijkertijd hun hersenen om de bloedstroom te meten, wat dient als een proxy voor neurale activiteit. Ze waren met name geïnteresseerd in de vraag of de grootte van de pupil en de snelheid van de verandering gekoppeld waren aan de activiteit in het noradrenerge systeem van de hersenen, en of deze links standhielden over de gehele volwassen levensloop.

De studie onthulde dat het gedrag van de pupil geen enkelvoudig, verenigd signaal is, maar eerder twee verschillende soorten informatie bevat die op verschillende tijdlijnen opereren en verbonden zijn met verschillende delen van de hersenen. De onderzoekers ontdekten dat de loutere grootte van de pupil op elk gegeven moment correleert met hersenactiviteit volgens een specifiek patroon, terwijl de snelle verandering in pupilgrootte — hoe snel deze uitzet of samentrekt — correleert met een volledig ander patroon van hersenactiviteit. Deze twee signalen gebeuren niet alleen tegelijkertijd; ze zijn verbonden aan verschillende chemische systemen binnen de hersenen. De snelle veranderingen in de pupilgrootte waren sterk gelinkt aan hersengebieden die rijk zijn aan de norepinefrinetransporteur, het eiwit dat de alertheidschemische stoffen in de hersenen beheert. Dit bevestigt dat wanneer de pupil plotseling verwijdt of vernauwt, het inderdaad de activiteit van het alertheidssysteem van de hersenen volgt. In tegen af contrast was de constante grootte van de pupil gelinkt aan hersengebieden met een hoge dichtheid aan opioïde- en cannabinoïdreceptoren, wat suggereert dat de basisgrootte van de pupil een andere, langzamer werkende chemische staat reflecteert, mogelijk gerelateerd aan pijnregulatie of stemming, in plaats van directe alertheid.

Cruciaal was dat de studie onderzocht hoe deze verbindingen standhouden naarmate mensen ouder worden. De onderzoekers ontdekten dat de relatie tussen snelle pupilveranderingen en het alertheidssysteem van de hersenen gedurende het hele leven significant blijft, maar dat deze in oudere volwassenen iets verzwakt. Specifiek nam het aantal hersengebieden dat een sterke link vertoonde met pupilveranderingen af bij de oudste deelnemers, en de kracht van de verbinding met het norepinefrinesysteem was lager bij oudere volwassenen vergeleken met jongere mensen. De link tussen de constante pupilgrootte en de opioïde-gerelateerde hersengebieden veranderde echter helemaal niet met de leeftijd; deze bleef net zo sterk bij een 70-jarige als bij een 20-jarige. Dit onderscheid is essentieel omdat het suggereert dat hoewel het alertheidssysteem van de hersenen mogelijk minder gesynchroniseerd raakt met de bewegingen van de pupil naarmate we ouder worden, andere aspecten van de hersenchemie die in de pupil worden weerspiegeld, stabiel blijven.

De onderzoekers keken ook direct naar het hersengebied dat verantwoordelijk is voor alertheid, de locus coeruleus, maar vonden dat het signaal van deze kleine structuur te zwak was om betrouwbaar te meten bij individuele deelnemers met standaard scantechnieken. In plaats daarvan brachten ze de invloed van de pupil in kaart over de gehele hersenen. Ze ontdekten dat de snelle veranderingen in de pupilgrootte het sterkst geassocieerd waren met een uitgebreid netwerk van hersengebieden die betrokken zijn bij aandacht en sensorische verwerking, reikend van de achterkant van de hersenen tot de hersenstam. Dit brede patroon, in plaats van een enkel pinpoint-signaal, is wat de pupil lijkt te volgen. De studie sloot ook de mogelijkheid uit dat deze links tussen de hersenen en de pupil simpelweg werden veroorzaakt door veranderingen in hartslag of ademhaling, aangezien de onderzoekers deze factoren zorgvuldig uit hun gegevens hebben verwijderd en de patronen bleven bestaan.

Uiteindelijk verheldert het werk dat de pupil een complex instrument is dat twee verschillende verhalen vertelt. Eén verhaal gaat over de snelheid van verandering, die het alertheidssysteem van de hersenen volgt en een matige afname in de coördinatie daarmee laat zien naarmate men ouder wordt. Het andere verhaal gaat over de constante staat, die een ander chemisch systeem volgt en consistent blijft gedurende het hele leven. Dit betekent dat als wetenschappers de pupilmetingen willen gebruiken om de verouderende hersenen te begrijpen, zij voorzichtig moeten zijn om onderscheid te maken tussen de grootte van de pupil en de snelheid waarmee deze verandert. Door deze twee signalen van elkaar te scheiden, kunnen onderzoekers beter begrijpen welke delen van de hersenen verouderen en welke gelijk blijven, wat een nauwkeurigere manier biedt om de hersengezondheid te monitoren zonder invasieve procedures. De bevindingen suggereren dat hoewel de alertheidsmechanismen van de hersenen hun coördinatie met het oog bij het ouder worden vertragen, het fundamentele chemische landschap van de hersenen toegankelijk blijft via deze subtiele, meetbare verschuivingen in de pupil.