Mucosal vaccine-elicited IgA is protective against zoonotic Betacoronavirus challenge
这项研究表明，一种利用合成共识刺突蛋白（SarbConS）并结合铁蛋白纳米颗粒及特定佐剂递送的鼻内加强疫苗，能够诱导持久且具有交叉保护性的黏膜 IgA 反应，这对于防御包括 SARS-CoV-2 和 MERS-CoV 在内的多种人兽共患乙型冠状病毒至关重要。
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大多数针对呼吸道病毒（如流感或引发近期全球大流行的冠状病毒）的疫苗都是通过肌肉注射给药的。这种方法在训练人体免疫系统识别病毒并产生通过血液循环对抗感染的抗体方面表现出色。然而，这些肌肉注射疫苗存在一个局限性：它们无法可靠地在病毒首先进入身体的地方——即鼻腔和肺部的黏膜处——建立起强大的防御。这层被称为“黏膜”的屏障是呼吸道病毒的“大门”。为了在病毒定植之前阻止其蔓延，免疫系统需要在那个门口部署一种特定类型的抗体，即免疫球蛋白A（IgA）。虽然一些从自然感染中康复的人会产生这种局部防御，但标准的肌肉注射疫苗往往无法持续或稳定地产生这种抗体。这留下了一个保护缺口，使得即使在患者不会出现重症的情况下，病毒仍能在鼻腔中复制并传播给他人。
耶鲁大学医学院和杜克大学的研究团队致力于研究是否可以通过改变疫苗的递送方式来填补这一缺口。他们测试了一种策略，即直接通过鼻腔给予第二次疫苗剂量。他们想知道这种方法是否能唤醒呼吸道的免疫系统，创造持久的保护性 IgA 抗体供应，并阻止多种危险的冠状病毒感染肺部。他们的工作聚焦于一种旨在协同工作的特定成分组合：一种基于微小、稳定支架构建的合成病毒蛋白，并混合了两种作为免疫系统信号物质的成分。
研究人员首先使用了一组已经接种过针对原始 SARS-CoV-2 病毒的标准肌肉注射疫苗的小鼠。随后，他们直接向这些动物的鼻腔内注射了加强针。这剂加强针包含一种合成蛋白，该蛋白的设计旨在模拟自然界中存在的多种不同 SARS 类病毒，并附着在铁蛋白纳米颗粒上。铁蛋白是一种天然形成中空球形的蛋白质，在本研究中，它被用来展示病毒蛋白，使免疫系统能够更容易地识别并作出反应。为了确保这种鼻腔给药方案有效，科学家们将其与两种佐剂（即用于增强免疫反应的添加物质）混合。其中一种是激活肥大细胞（一种存在于鼻腔中的免疫细胞）的分子，另一种是触发人体防御机制广泛报警的 DNA 信号。
当小鼠接受这种鼻腔加强针后，结果令人瞩目。在几周内，动物的鼻腔和肺部都产生了高水平的 IgA 抗体。这些抗体并未迅速消失；在初始加强针之后，它们仍能维持在具有保护作用的水平长达数月。相比之下，接受第二次肌肉注射或未添加特殊佐剂的鼻腔注射的小鼠，并未产生这些持久的局部防御。此外，鼻腔加强针还在负责排泄呼吸道液体的淋巴结中创造了强大的记忆 B 细胞军团，这些细胞是免疫系统的“长期规划师”，一旦病毒回归，它们便能迅速行动。
真正的考验出现在研究人员用它们从未见过的病毒对小鼠进行挑战实验时。他们让小鼠暴露在两种不同的、从动物传播给人类的冠状病毒之下：一种发现于蝙蝠，另一种发现于穿山甲。这些病毒在遗传上与原始 SARS-CoV-2 不同，因此很难被标准疫苗阻断。接受了带有特殊佐剂的鼻腔加强针的小鼠几乎获得了完全的保护。病毒无法在它们的肺部或鼻腔中复制。这种保护效果如此之强，以至于它阻止了病毒在呼吸道上部建立感染，而这正是病毒通常向其他动物传播的场所。研究人员还将这种方法应用于应对另一种致命的冠状病毒 MERS-CoV，并发现同样的鼻腔策略也提供了强大的保护。
为了证明 IgA 抗体是这种保护的关键，科学家们使用了一组基因缺陷型小鼠重复了实验，这些小鼠无法产生 IgA。尽管这些小鼠接受了同样的鼻腔加强针并产生了强大的全身性免疫，但它们对病毒挑战完全没有抵抗力。病毒在它们的肺部和鼻腔中自由复制，就像未接种疫苗的小鼠一样。这一结果证实，持久的局部 IgA 抗体不仅是疫苗的副作用，而且是阻止感染所必需的。如果没有这些抗体，疫苗就无法保护呼吸道。
这项研究表明，目前仅依赖肌肉注射的策略可能不足以阻止高传染性呼吸道病毒的传播。通过将加强针直接递送到感染部位，并结合使用正确的佐剂，可以训练身体在“大门”处维持一道永久性的盾牌。这种方法不仅适用于一种病毒，还适用于包括尚未感染人类的多种不同冠状病毒在内的广泛病毒群。这些发现为设计能够阻断传播并提供长期免疫力的疫苗指明了清晰的路径，其目标不仅是预防重症，更是要实现从源头上阻止病毒的定植。
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