Enhancing Mycobacterial Clearance via Heterologous BCG Prime Boost Strategy Using Recombinant Mycobacterium smegmatis
本研究表明，使用表达 Ag85B 和 ESAT-6 的重组分枝杆菌 *Mycobacterium smegmatis* 进行异源加强免疫策略，特别是当使用燕麦来源的 -葡聚糖作为佐剂时，能显著增强 BCG 诱导的免疫力，从而使小鼠实现对结核分枝杆菌 *Mycobacterium tuberculosis* 的完全全身性清除，其效果优于无法提供额外保护作用的重复 BCG 疫苗接种。
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结核病是一种持久性的细菌感染，几个世纪以来一直困扰着人类历史，主要攻击肺部。近一个世纪以来，世界一直依赖一种被称为 BCG 的单一疫苗来预防它。这种疫苗对婴儿非常有效，能预防该疾病中最严重和最致命的形式。然而，随着年龄增长，这一单剂疫苗提供的保护力往往会逐渐消退，并且对于成年人最常见的形式——肺结核，几乎无法提供任何防御。这种保护力的空白让数百万人处于危险之中，促使科学家们寻找一种方法，在初始接种后增强免疫系统的防御能力。挑战在于寻找第二种疫苗，既能唤醒休眠的免疫记忆，又不会造成伤害或仅仅是效果不如第一剂。
在最近的一项研究中，研究人员探索了一种利用不同类型的细菌作为加强针的新策略来解决这个问题。他们并没有给人们注射更多的原始疫苗，而是通过基因工程手段，让一种无害且生长迅速的结核分枝杆菌“近亲”携带危险病原体的特定部分。这种被称为“光滑分枝杆菌”（Mycobacterium smegmatis）的近亲经过改造，能够展示两种存在于结核分枝杆菌表面、但原始疫苗中缺失的关键蛋白质。研究团队在小鼠身上测试了这种方法：首先给予标准 BCG 疫苗，然后随后注射两剂这种经过工程改造的加强针。他们还测试了添加一种源自燕麦的天然物质是否能帮助加强针在较低剂量下发挥更好的效果。
结果令人瞩目。当这些小鼠随后暴露在结核分枝杆菌菌株中时，接受了工程化加强针的小鼠表现出了清除体内感染的卓越能力。事实上，那些接受了加强针、尤其是使用了添加了燕麦衍生添加剂的低剂量组的小鼠，完全清除了体内的细菌。在这些动物的肝脏组织中找不到任何细菌痕迹。相比之下，接受重复剂量 BCG 疫苗的小鼠表现并不理想；在某些情况下，它们携带的细菌水平甚至比仅接受过单次初始接种的小鼠还要高。这一发现表明，仅仅重复注射同一种疫苗并不能提高保护力，甚至可能适得其反。
研究人员还密切观察了免疫系统的反应，试图预测哪些小鼠会受到保护。他们测量了通常用于对抗感染的特定免疫细胞和蛋白质的水平。令人惊讶的是，这些免疫信号的强度与结果并不完全匹配。有些组别表现出非常强烈的免疫反应，但仍携带细菌；而另一些免疫信号较为温和的组别却成功清除了感染。这种脱节凸显了疫苗科学中一个艰难的现实：在纸面上拥有强烈的免疫反应并不总能保证身体能成功击败入侵者。
尽管存在这种复杂性，该研究仍指明了一条充满希望的道路。这种利用安全细菌载体传递特定抗原的工程化加强针，被证明在清除细菌方面比重复使用旧疫苗更为有效。此外，添加燕麦衍生物质使研究人员能够在保持相同高水平保护的同时，将加强针的剂量减半。这表明，这种新方法可能比现有方法更有效、更高效。虽然这些发现来自受控的小鼠实验，尚未证明在人类身上也会产生同样的结果，但它们为继续开发这种异源初免-加强策略（heterologous prime-boost strategy）提供了令人信服的理由。它代表了一种潜在的转变：不再试图改进旧疫苗，而是寻找一种全新的方式来增强人体对抗这一仍然是全球重大威胁之疾病的防御能力。
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