Low testosterone promotes anxiety through astrocytic mitochondrial remodelling at the nucleus accumbens blood-brain barrier
本研究表明，低睾酮水平通过破坏伏隔核星形胶质细胞中的雄激素受体信号传导，进而损害线粒体组织和血脑屏障完整性，从而促进雄性大鼠出现焦虑，而恢复睾酮水平或进行星形胶质细胞特异性线粒体救援则能逆转这些效应。
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几十年来，科学家们已经了解到大脑并非存在于真空中。它是一个受保护的器官，由一个被称为血脑屏障的复杂边境控制系统进行防护。这个屏障就像一个高度选择性的守门人，允许必需的营养物质从血液进入大脑，同时将毒素和有害物质拒之门外。当这一屏障功能正常时，大脑的环境保持稳定，使神经元能够清晰地进行通信。然而，当这一屏障变得“渗漏”或功能失调时，大脑脆弱的化学环境就会受到干扰，这种状况与焦虑等情绪障碍日益相关。虽然研究人员长期以来一直在研究驱动焦虑的神经回路和遗传因素，但一种新的研究方向开始探讨身体更广泛的物理状态（特别是其激素平衡）如何塑造大脑对压力的脆弱性。其中一种激素——睾酮，长期以来一直与男性的情绪和行为相关，但将这种激素水平低下与持续性焦虑联系起来的具体生物学机制一直是一个谜。
洛桑联邦理工学院及其合作机构的一个研究小组现在揭示了一个将低水平睾酮与焦虑联系起来的特定事件链，揭示了问题并非始于大脑的神经元，而是始于其血管壁上的支持细胞。通过研究自然表现出高或低焦虑水平的雄性大鼠，科学家们发现，焦虑型动物的循环睾酮水平显著降低。更重要的是，他们发现这种激素缺失不仅仅是其情绪的副作用，更是原因。当研究人员降低正常冷静大鼠的睾酮水平时，这些动物变得焦虑；反之，当研究人员在焦虑的大鼠中恢复睾酮水平时，动物变得更加冷静。这建立了一种直接的因果关系：低水平睾酮驱动高水平焦虑。
下一步是寻找这一激素信号是如何转化为大脑变化的。研究人员将注意力集中在伏隔核（nucleus accumbens）上，这是一个对处理情绪和压力至关重要的深层大脑区域。他们检查了该区域的血管，发现焦虑型大鼠与冷静型大鼠之间存在显著差异。在焦虑型动物中，伏隔核的血脑屏障通透性更高，意味着它正在“渗漏”。这种渗漏伴随着屏障结构的物理性崩溃。具体而言，被称为星形胶质细胞（astrocytes）的星状支持细胞的“足部”——它们通常紧紧包裹在血管周围以密封屏障——正在发生退缩。这种退缩导致血管壁出现了间隙，使得原本不应进入的大脑组织中的物质渗入其中。
通过进一步深入研究这些星形胶质细胞的细胞机制，团队发现问题的根源在于线粒体，即细胞内产生能量的微型发电厂。在焦虑型大鼠中，星形胶质细胞足部的线粒体组织紊乱且体积比平时更小。它们还未能与另一种细胞结构——内质网（一种涉及蛋白质和脂质生产的网络）建立适当的接触。这种脱节与一种名为线粒体融合蛋白 2（mitofusin 2，简称 Mfn2）的特定蛋白质短缺有关，Mfn2 充当着分子胶水的作用，帮助线粒体融合并维持其形状。焦虑型大鼠的星形胶质细胞中这种蛋白质的含量显著减少。
研究人员随后将这种细胞紊乱的源头追溯到了激素本身。他们证明，睾酮通常与这些星形胶质细胞上的受体结合，指示它们维持健康的线粒体并保持对血管的紧密密封。当他们在伏隔核内阻断这些受体时，睾酮的保护作用消失了，尽管大鼠血液中的激素水平正常，它们仍然保持焦虑。为了证明仅仅修复线粒体就足以解决问题，团队使用病毒载体在焦虑型大鼠的星形胶质细胞中人工增加 Mfn2 的水平。这一单一干预措施，在完全不改变激素水平的情况下，足以修复血脑屏障并显著减轻动物的焦虑样行为。
该研究还证实，这些发现并不局限于年轻动物。在睾酮水平随年龄增长而下降的老年雄性大鼠中，出现了同样的模式：低水平睾酮、伏隔核血管渗漏以及星形胶质细胞中线粒体组织紊乱。在这些老年动物中恢复睾酮水平修复了细胞损伤并减轻了它们的焦虑。研究人员还测试了这一机制是否适用于雌性大鼠。虽然他们可以将雌性大鼠分为高焦虑和低焦虑组，但并未发现焦虑与伏隔核血脑屏障渗漏之间的相同联系，这表明这一特定通路是男性特有的，并由睾酮驱动。
这些发现为身体生理学如何塑造心理健康提供了一个全新的视角。这项研究不仅仅将焦虑视为神经回路的功能障碍，而是强调了身体的激素状态如何从物理上重塑大脑的保护屏障。研究表明，低水平睾酮会触发一系列事件，始于星形胶质细胞，其中缺乏一种特定蛋白质导致线粒体功能障碍，进而导致血脑屏障失效。这种失效在伏隔核中创造了一个脆弱的环境，从而维持了焦虑。通过识别这一特定的分子通路，该研究表明，大脑“边境控制系统”的健康与身体的激素平衡密切相关，这为为什么低水平睾酮是男性焦虑的风险因素提供了一个具体的生物学解释。
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