Serine metabolism changes link sphingolipid and one-carbon metabolism to cardiovascular risk factors in a cross-sectional study of asymptomatic adults
这项针对无症状成年人的横断面研究表明，由鞘脂和转硫代谢需求增加所驱动的丝氨酸耗竭，在机制上与升高的细胞毒性脱氧神经酰胺和减少的一碳代谢物相关联，而这些指标与作为关键心血管风险因素的空腹甘油三酯和胰岛素抵抗密切相关。
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人体是一个庞大且相互连接的化学反应网络，不断地将食物转化为能量和细胞的构建模块。在这些过程中，一碳代谢（one-carbon metabolism）就像一个中央枢纽，输送着对于构建 DNA、修复组织和管理压力至关重要的微小化学单元。另一个关键系统涉及鞘脂（sphingolipids），这是一种特定的脂肪分子，有助于形成细胞的保护性外层，并发送关于何时生长或何时死亡的信号。几十年来，医生一直将低密度脂蛋白胆固醇（通常称为 LDL）作为心脏病风险的主要指标。高水平的这种胆固醇已知会阻塞动脉并导致心脏病发作。然而，许多保持较低 LDL 水平的人仍然遭受心脏问题，这表明在症状出现之前，体内早已存在其他的隐藏化学变化。了解这些不同的代谢系统在健康人群中是如何相互沟通的，可能会揭示未来问题的最早预警信号。
加州大学戴维斯分校的研究人员致力于在一组 361 名看起来完全健康的成年人中绘制这些隐藏的联系图谱。所有参与者均未被诊断出患有心脏病、糖尿病或高胆固醇，且未服用治疗这些疾病的药物。该团队希望观察，即使在他们感觉良好时，体内的微妙化学变化是否能预测谁正走向更高的风险。他们分析了血液样本，以测量数百种不同的代谢物，即身体分解食物并构建新结构时产生的微小分子。通过观察这些化学物质的模式，科学家们希望找到一条将身体的脂肪代谢与其氨基酸代谢（处理蛋白质构建模块的过程）联系起来的统一线索。
研究揭示了一个清晰的模式：随着一个人的 LDL 胆固醇水平上升，即使是在许多人认为正常的范围内，其血液中特定化学物质的平衡也会发生协调性的转变。研究人员发现，LDL 水平较高的人体内含有更多的被称为神经酰胺（ceramides）和脱氧神经酰胺（deoxyceramides）的特定脂肪。神经酰胺是正常的脂肪，但脱氧神经로酰胺是略有不同的、具有毒性的版本，当身体缺乏制造正确类型脂肪所需的特定成分时，就会产生这类物质。这种短缺可以追溯到一种名为丝氨酸（serine）的单一氨基酸。在高风险组中，丝氨酸水平较低，而另一种名为丙氨酸（alanine）的氨基酸水平则较高。这种失衡迫使身体在制造脂肪时使用丙氨酸作为替代品，从而导致了那些有毒脱氧神经酰胺的积累。
这一发现指向了一个特定的代谢瓶颈。身体利用丝氨酸来构建细胞的保护性脂肪层。当对这些脂肪的需求增加时（例如由于较高的胆固醇水平），身体的丝氨酸供应就会枯竭。在没有足够的丝氨酸的情况下，负责制造这些脂肪的酶会抓取丙氨酸作为替代。这种错误创造了会损伤细胞并导致疾病的有毒脱氧神经酰胺。研究表明，这种丝氨酸短缺不仅影响了脂肪生产，还波及到了身体的一碳代谢。由于丝氨酸也是这一系统的关键燃料，其枯竭意味着用于产生甘氨酸（glycine）和蛋氨酸（methionine）——其他用于 DNA 修复和管理氧化应激的重要氨基酸——的材料减少了。其结果是，身体处于一种微妙的化学压力之下，难以维持其防御能力。
研究人员还发现，这种化学失衡与甘油三酯（一种常与胰岛素抵抗相关的血液脂肪）的联系，比它与 LDL 胆士醇本身的联系更为紧密。血液中丙氨酸与丝氨酸的比率成为了这种代谢压力的一个强有力指标。拥有较高比例的人，其甘油三酯水平较高，并表现出胰岛素敏感性降低的迹象，这意味着他们的身体处理糖分和脂肪的效率较低。这表明，丙氨酸与丝氨酸的比率可能是一个比单纯观察胆固醇数值更好的残留心脏风险预警信号。它凸显了一种情况：身体正在努力管理其脂肪，在此过程中耗尽了丝氨酸储备，并以产生有毒副产物和降低应对压力的能力作为代价。
虽然这项研究是对健康成年人的横断面研究，并不能证明改变丝氨酸水平可以预防心脏病，但它为不同代谢途径如何相互作用提供了一张引人入胜的新图谱。研究结果表明，心脏病的风险不仅在于血液中漂浮了多少胆固醇，还在于身体的内部机制如何应对处理这些胆固醇的需求。通过将丝氨酸枯竭及由此产生的有毒脂肪上升识别为这一过程的核心特征，该研究为理解为什么有些人尽管胆固醇水平可控却仍会患心脏病提供了一个新的目标。未来的研究需要确定，恢复丝氨酸水平或调整这些氨基酸的平衡，是否可以帮助防止这些有害脂肪的积累，并在临床疾病发生前保护心脏。
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