Synthesis-aware generative design in trillion-scale chemical spaces for automated drug discovery
本文介绍了 Hyper Screening X，这是一个将基于结构的药物设计与自动化合成硬件相结合的生成式人工智能框架，旨在高效地探索万亿级化学空间，并成功识别出具有高合成率和高功能命中率的首创类先导化合物。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
长期以来，寻找新药一直是一场在无尽可能性的大海中进行的概率游戏。科学家们知道，化学宇宙包含了数以万亿计的潜在分子，这是一个广袤的景观，其中单个化合物可能就持有治愈某种疾病的关键。几十年来，标准方法是构建这些潜在药物的海量数字库，并利用计算机进行筛选，寻找那些可能像钥匙插入锁孔一样契合生物靶点的分子。然而，这种方法遇到了瓶颈。计算机建议的分子往往在屏幕上看起来完美，但在真实的实验室中却无法合成；或者它们无法在庞大的数据量中发现那些隐藏其中的罕见且完美的候选者。计算机所能想象出的与化学家实际能够创造出的之间的差距，一直是阻碍药物发现提速的一个顽固障碍。
现在，一支研究团队通过一种全新的系统弥合了这一差距，该系统不仅是想象分子，更是专门为“可被制造”而设计分子。他们创建了一个名为 Hyper Screening X 的人工智能框架，其运作方式与以往的工具截然不同。它不是扫描一份静态的预制选项清单，而是扮演着一位“引导式建筑师”的角色。它理解化学构建的严格规则，明确知道哪些构建模块是可用的，以及在现实世界的实验室中它们可以如何连接。通过将这些物理约束直接嵌入其思考过程，该 AI 探索了一个包含 11 万亿种化合物的化学空间，这个数字如此之大，以至于人类用一生也无法检查其中的极小部分。该系统不会在不可能的结构上浪费时间；它通过仅考虑那些可以由自动化机器组装的分子，来导航这个万亿级的景观，从而确保它生成的每一个构想都已准备好进入实验台。
为了测试这种方法在现实世界中是否奏效，研究人员转向了一个具有挑战性的生物靶点：一种被称为 SLC1A5_var 的蛋白质，它在细胞线粒体内充当谷氨酰胺的转运蛋白。这种蛋白质对某些类型的癌症至关重要，但由于其复杂的结构，一直难以用药物进行靶向治疗。团队要求他们的 AI 设计既能阻断该蛋白质，又能满足严格的安全和化学标准的分子。该系统生成了数百万个候选者，并根据预测的结合能力以及合成难易程度，选出了排名前 23 位的分子。随后，这 23 个设计被直接送往一个自动化合成平台——一个无需人工干预即可构建分子的机器人系统。结果令人瞩目：23 个设计中有 22 个被成功构建，成功率接近 96%。这一极高的成功率证明了该 AI 不仅仅是在猜测，它还能准确预测什么在物理上是可以制造出来的。
一旦拿到这些分子，研究人员便对其进行了测试，以观察它们是否真的有效。他们发现，在合成的 22 个化合物中，有 11 个成功阻止了该蛋白质履行其功能，这一 50% 的命中率在早期药物发现阶段是极其罕见的。其中两个化合物表现得尤为突出。它们能够高精度地阻断该蛋白质，在不伤害健康细胞的情况下停止其转运谷氨酰胺的过程。进一步的实验揭示了它们的工作原理：这些化合物附着在蛋白质的一个隐藏位点上，导致蛋白质结构解体并使其功能失效。这种破坏导致了癌细胞能量生产的崩溃，从而有效地使癌细胞“饿死”。这两个领先的化合物表现出极强的活性，且浓度极低，其中一个在达到半数最大效应时仅需 231.2 纳摩尔，并且保持了广泛的安全裕度，这意味着它们可以在杀死癌细胞的同时不损伤正常细胞。
这项工作的意义在于它能够将人工智能的抽象力量转化为具体的物理现实。以往的方法往往产生一些在计算机屏幕上看起来很好、但在化学家尝试制造时却失败的分子列表，或者需要大量的人类试错才能找到解决方案。这个新系统通过同时设计药物及其制造过程，消除了这种脱节。研究人员证明，通过从一开始就遵循化学规则，他们可以在 11 万亿种可能性中找到罕见且有效的解决方案。这两个针对此前“不可成药”蛋白质进行高精度打击的新化合物的发现表明，药物发现的未来可能不在于“大海捞针”，而在于“制造出一台能够编织出那根针的机器”。这种方法为实现完全自主的药物发现提供了一条切实可行的路径，让设计、构建和测试的循环能够无缝衔接，加速从科学构思到救命药物的转化进程。
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