Synthesis-aware generative design in trillion-scale chemical spaces for automated drug discovery

기술 요약: 조 단위 규모의 화학 공간 내 자동화된 신약 개발을 위한 합성 인지형 생성 설계

문제 정의
생성적 분자 설계를 통한 자율적 신약 개발은 현재 세 가지 근본적인 병목 현상에 의해 저해되고 있다: 데이터 의존성, 다중 파라미터 최적화(MPO), 그리고 합성 가능성이다. 표준적인 생성 모델은 종종 알려진 활성 리간드의 방대한 데이터셋을 요구하며, 화학적으로 다루기 힘든 구조나 자동화된 합성 하드웨어와 호환되지 않는 합성 경로를 생성하는 경우가 빈번하다. 수십억 개의 화합물을 포함하는 온디맨드 제조 가능 라이브러리(make-on-demand libraries)가 존재하지만, 기존의 가상 스크리닝(VS)은 엄격한 표적 제품 프로파일을 만족하는 분자가 존재하지 않는 상태인 '최적화 공백(optimization void)'에 직면했을 때, 수많은 변수를 동시에 최적화하며 이 방대한 공간을 효율적으로 탐색하지 못한다. 또한, 가상 스크리닝을 조 단위 규모의 화학적 경관으로 확장하는 것은 계산적으로 불가능에 가깝다.

방법론: Hyper Screening X (HSX)
저자들은 광범위한 가상 설계와 물리적 실행 가능성 사이의 간극을 메우기 위해 설계된 생성형 AI 프레임워크인 Hyper Screening X (HSX)를 소개한다. HSX는 정적인 라이브러리 스크리닝에서 벗어나, 완전히 기계적으로 실행 가능한 공간 내에서의 능동적인 구조 기반 설계로 전환한다.

• GFlowNet 아키텍처: HSX는 온디맨드 조합 화학의 결정론적 반응 로직을 GFlowNet에 직접 내장한다. 모드 붕괴(mode collapse)를 겪기 쉬운 표준 강화 학습과 달리, GFlowNet은 목적 함수 분포에 비례하여 다양하고 높은 보상을 가진 후보들을 샘플링한다.
• 기계 실행 가능 공간 (Machine-Actionable Space): 이 프레임워크는 Synple의 자동 합성 플랫폼(Synple 및 eMolecules 가상 라이브러리 활용)의 반응 로직을 생성 에이전트의 행동 공간(action space)에 매핑한다. 이 공간은 약 90개의 다단계 합성 워크플로우를 통해 접근 가능한 수십 조 개의 화합물을 포괄한다.
• 적응형 마르코프 결정 과정 (Adaptive MDP): 빌딩 블록의 워크플로우 가이드 방식의 순차적 조립은 적응형 MDP로 정식화된다. 에이전트는 다단계 워크플로우를 선택한 후 순차적으로 빌딩 블록을 선택한다. 동적 전이 정책은 조립 과정 중에 약물 유사성 제약 조건(예: 분자량, LogP, HBD/HBA)으로부터의 이탈에 페널티를 부여하여, 지나치게 복잡한 분자가 생성되는 것을 방지한다.
• 복합 보상 함수: 훈련 과정 중, 에이전트는 분자와 그 합성 경로를 동시에 구축한다. 보상 함수는 PIGNet2로 예측된 결합 친화도와 물리화학적 제약 조건을 통합한다. 정책은 궤적 균형(trajectory balance) 목적 함수를 사용하여 최적화되며, 이를 통해 생성된 모든 분자는 수동 역합성 설계 없이도 자동화 하드웨어에 의해 실행 가능한 기계 검증 프로토콜을 본질적으로 인코딩하게 된다.
• 행동 공간 서브샘플링 (Action-Space Subsampling): 수천 개의 빌딩 블록을 평가하는 데 드는 계산 비용을 관리하기 위해, HSX는 상업적 가용성에 따라 계층화되고 중요도 가중치(importance weighting)로 교정된 행동 공간 서브샘플링 전략을 채택한다.

주요 기여 및 결과
본 논문은 in silico 벤치마킹과 전향적 실험 검증을 통해 HSX를 검증하였다.

1. In Silico 벤치마킹 (MARK4):

   • 미세소관 친화력 조절 키나아제 4(MARK4)를 대상으로, HSX를 100만 개의 무작위 샘플링 분자를 사용한 브루트 포스(brute-force) VS 베이스라인과 비교하였다.
   • HSX는 도킹 점수 임계값이 엄격해짐에 따라 선형적으로 증가하는 농축 계수(enrichment factor, EF)를 보여주었다. 무작위 샘플링에서 100개의 히트(hit)를 생성하는 임계값에서, HSX는 약 1,300배 더 많은 유효 후보를 식별하였다. 이는 HSX가 고활성 및 약물 유사성을 갖춘 분자가 통계적으로 희귀한 '최적화 공백'을 탐색할 수 있음을 입증한다.

2. 전향적 실험 검증 (SLC1A5_var):

   • 표적: 프레임워크는 암호적(cryptic) 인터프로머 인터페이스로 정의되는 퍼스트 인 클래스(first-in-class) 표적인 미토콘드리아 글루타민 수송체 SLC1A5_var에 적용되었다.
   • 합성 성공률: 보상 점수와 빌딩 블록 가용성을 기준으로 선정된 23개의 상위 랭크 후보 중 22개가 Synple의 자동 합성 플랫폼에서 성공적으로 합성되었으며, 95.7%의 합성 성공률을 달-성하였다.
   • 기능적 히트율: 기능적 스크리닝 결과, **22개 중 11개의 화합물(50%)**이 반복적인 최적화 없이 10 µM 농도에서 미토콘드리아 글루타민 흡수를 50% 이상 억제하였다.
   • 리드 화합물: sub-micromolar 효능(IC50 = 231.2 nM 및 431.6 nM)과 결합 친화도(Kd = 85.86 nM 및 377.5 nM)를 가진 두 개의 리드 화합물, AI-iMQT-001 및 AI-iMQT-002가 식별되었다.
   • 선택성 및 기전: 이 화합물들은 SLC1A5_var 발현이 높은 세포에 대해 낮은 세포 대비 50배 이상의 치료 창(therapeutic window)을 보이며 선택적으로 억제하였다. 기전 연구를 통해 이 화합물들이 SLC1A5_var의 삼량체 조립을 방해하여 미토콘드리아 대사 붕괴(α-ketoglutarate 및 ATP 고갈, ROS 증가)를 유도함을 확인하였다.
   • 다양성: 히트 화합물들은 다섯 가지의 뚜렷한 화학적 유형(chemotype)을 포괄하였으며, 이는 단일 스캐폴드에 수렴하지 않고 다양한 솔루션을 샘플링하는 GFlowNet의 능력을 입증한다.

의의 및 주장
저자들은 HSX가 생성적 MPO와 자동 합성을 본질적으로 통합하여, 완전 자율적 신약 개발을 향한 실질적인 경로를 구축한다고 주장한다. 이 연구는 정적인 라이브러리를 사후적으로 필터링하는 것에서 벗어나, 합성이 보장된 분자 물질을 능동적이고 전향적으로 생성하는 패러다임의 전환을 나타낸다.

본 연구의 의의에 관한 주요 주장은 다음과 같다:

• 최적화 공백 극복: 본 연구는 엄격한 MPO 프로파일을 만족하는 희귀 분자를 발견하기 위해 조 단위 규모의 화학적 경관을 탐색하는 것이 통계적으로 필수적임을 실증적으로 검증하였다.
• 합성 인지적 효율성: 결정론적 반응 로직을 생성 모델에 직접 내장함으로써, HSX는 화학적으로 다루기 힘든 구조의 조합 폭발을 우회하여 96%라는 전례 없는 실험적 합성 성공률과 50%의 기능적 히트율을 달성하였다.
• 암호적 인터페이스 타겟팅: SLC1A5_var의 암호적 인터프로머 인터페이스에 대한 억제제를 성공적으로 식별한 것은, 기존 스크리닝으로는 도달하기 어려운 복잡한 구조적 요구 사항을 탐색할 수 있는 프레임워크의 능력을 입증한다.
• 폐쇄 루프(Closed-Loop) 잠재력: in silico 설계부터 하드웨어 실행 합성 및 기능 검증에 이르는 엔드 투 엔드(end-to-end) 워크플로우는 미래의 자율적 폐쇄 루프 발견 생태계를 위한 견고한 토대를 마련한다.

결론적으로, HSX는 화학적 탐색을 제한하는 알고리즘 및 합성적 병목 현상을 해결함으로써, in silico 설계와 실험적 검증 사이의 간극을 직접적으로 메우고 초기 단계 신약 개발을 위한 변혁적인 엔진을 제공한다.