A growth-inhibitory dUTPase from Mosigvirus AV110 disrupts cell division and host physiology in Escherichia coli
这项研究揭示了来自 Mosigvirus AV110 的二聚体 dUTPase Gp135 通过破坏 DNA 复制和细胞分裂来抑制大肠杆菌的生长，同时系统发育分析揭示了噬菌体编码的 dUTP/dCTPase 之间存在显著的结构和功能多样性。
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在每一个活细胞内部，一场关于生命构建模块的、持续而无声的战斗正在进行。为了复制其遗传密码，细胞需要稳定供应特定的化学部分，其中包括一种被称为 dUTP 的物质。如果这个部分错误地混入遗传密码，会导致错误，从而破坏细胞的指令。为了防止这种情况，细胞使用一种专门的工具——一种酶，来分解过剩的 dUTP，以避免造成伤害。这种工具存在于几乎所有的生命形式中，从人类到细菌皆是如此。然而，一些感染细菌的病毒（被称为噬菌体）已经窃取或发明了它们自己的版本。这些病毒工具通常具有双重目的：它们既帮助病毒构建自身的遗传物质，也破坏宿主细胞这些必需部分的供应，从而有效地劫持细胞的机制来为病毒服务。
丹麦和比利时的研究团队最近将注意力转向了一种发现于名为 Mosigvirus AV10 噬菌体中的特定病毒工具。这种病毒感染一种被称为大肠杆菌（Escherichia coli）的细菌，特别是那些对许多常见抗生素具有抗性的菌株。研究人员想要确切了解当这种名为 Gp135 的蛋白质在细菌细胞内活跃时，究竟会发生什么。他们特别感兴趣的是，这种单一蛋白质的存在如何改变细菌的形状、阻止其分裂，并最终杀死它们。通过研究这种相互作用，科学家们希望能够更深入地了解病毒如何操纵其宿主，并绘制出这些工具在广阔且隐秘的病毒世界中所呈现出的多样性图谱。
研究人员首先将编码 Gp135 蛋白质的基因引入了几种不同的抗生素耐药性细菌菌株中。随后，他们观察了当细菌开始产生该蛋白质时所发生的变化。结果立竿见影且十分剧烈。在蛋白质存在的情况下，细菌停止了生长。当科学家测量细菌培养物的密度时，他们看到活细胞的数量显著下降，某些菌株的减少幅度甚至达到了四个数量级。这意味着，对于原本应该存在的每万个细菌，最后仅剩下了寥寥数个。这种效应并不局限于单一菌株；它在测试的多种细菌中均有效，表明该蛋白质针对的是所有这些细胞共有的基本过程。
为了观察细胞内部发生的物理变化，团队利用强大的显微镜观察细菌随时间的变化。起初，细胞看起来很正常。但随着蛋白质的持续产生，细菌开始拉长，变成了细长的丝状，而不是通常的短棒状。它们停止了分裂。通常情况下，细菌会生长然后一分为二，从而创造出两个新细胞，但这些细胞不断变长却从未分裂。研究人员还对细胞进行了染色以观察其内部结构。他们发现细胞内的 DNA 并没有进行复制。在健康的细菌中，遗传物质会自我复制并移动到细胞的两端进行分裂。在这里，DNA 信号微弱且没有扩散，表明复制过程已经停滞。
随着时间的推移，损伤变得更加严重。研究人员观察到在拉长的细胞长度方向上出现了奇怪的、明亮的条带。这些条带并不是细胞壁或膜的一部分；它们是空隙，或者说是空洞，即细胞内部与细胞壁分离的地方。细胞本质上正在变得空心化。最终，细胞膜崩溃，细菌死亡。科学家注意到，这种细胞停止分裂、拉长并出现内部间隙的死亡模式，与细菌因缺乏构建 DNA 所需的特定营养物质而导致的死亡情况相似。在这种情况下，病毒蛋白质很可能导致了细菌复制遗传密码所需的构建模块短缺，从而导致细胞内部结构的坍塌。
随后，团队仔细研究了该蛋白质本身，以了解其工作原理。他们发现 Gp135 蛋白质在形状和结构上与另一种著名的 T4 噬菌体中的知名工具非常相似。T4 工具以其不仅能分解 dUTP，还能分解相关的 dCTP 分子的能力而闻名。研究人员的分析表明，Gp135 蛋白质的作用方式与之相同。通过分解这些必需的构建模块，该蛋白质耗尽了细胞的供应，从而阻止了细菌复制其 DNA。没有了新的 DNA，细胞就无法分裂。研究人员还发现，这种蛋白质有助于病毒创造其自身遗传物质的特殊改良版本，这些版本可以作为抵御细菌天然防御系统的盾牌。
最后，研究人员从更广泛的角度观察了这种类型的病毒工具有多常见。他们收集了来自数百种不同病毒的遗传序列，并构建了一棵进化树以观察它们的亲缘关系。他们发现，这些工具并不完全相同。虽然大多数已知的工具形成三部分结构，但发现于 Mosig 病毒及类似病毒中的工具则形成了两部分结构。更有趣的是，他们发现这些两部分结构的工具分为两个截然不同的组别，且彼此之间没有密切的亲缘关系，这表明它们是独立进化的。此外，还有一个尚未被科学家研究过的、神秘的第四组工具，它们表现出极高的多样性，并可能具有完全不同的功能。
该研究得出结论，Gp135 蛋白质是病毒武器库中的一件强力武器。通过破坏遗传构建模块的供应，它阻断了宿主细胞进行繁殖的能力，导致细胞死亡并允许病毒接管。这项研究凸显了病毒演化出操纵其宿主之复杂且多样化方式的复杂性。它同时也揭示了，在自然界中仍有许多不同类型的此类工具等待着被理解。研究结果表明，劫持细胞化学机制的能力是病毒的一种广泛且成功的策略，这种策略依赖于一套多样且不断进化的分子工具集。
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