A growth-inhibitory dUTPase from Mosigvirus AV110 disrupts cell division and host physiology in Escherichia coli

Au cœur de chaque cellule vivante, une bataille constante et silencieuse fait rage pour les briques élémentaires de la vie. Pour copier son code génétique, une cellule a besoin d'un approvisionnement régulier en composants chimiques spécifiques, dont l'un s'appelle le dUTP. Si ce composant s'insère par erreur dans le code génétique, il provoque des erreurs qui peuvent briser les instructions de la cellule. Pour éviter cela, les cellules utilisent un outil spécialisé, une enzyme, pour décomposer l'excès de dUTP avant qu'il ne puisse causer des dommages. Cet outil se trouve dans presque toutes les formes de vie, de l'humain aux bactéries. Cependant, certains virus qui infectent les bactéries, appelés phages, ont volé ou inventé leurs propres versions de cet outil. Ces outils viraux ont souvent un double usage : ils aident le virus à construire son propre matériel génétique, mais ils perturbent également l'approvisionnement de la cellule hôte en ces composants essentiels, détournant ainsi efficacement la machinerie cellulaire pour la mettre au service du virus.

Une équipe de chercheurs au Danemark et en Belgique a récemment porté son attention sur un outil viral spécifique présent dans un phage appelé Mosigvirus AV110. Ce virus infecte un type de bactérie connue sous le nom d' Escherichia coli, plus précisément des souches résistantes à de nombreux antibiotiques courants. Les chercheurs voulaient comprendre exactement ce qui se passe lorsque cet outil viral, une protéine nommée Gp135, est actif à l'intérieur de la cellule bactérienne. Ils étaient particulièrement intéressés par la manière dont la présence de cette protéine unique modifie la forme de la bactérie, l'empêche de se diviser et, finalement, la tue. En étudiant cette interaction, les scientifiques espéraient en apprendre davantage sur la façon dont les virus manipulent leurs hôtes et cartographier la vaste et cachée diversité de ces outils à travers le monde viral.

Les chercheurs ont commencé par introduire le gène de la protéine Gp135 dans plusieurs souches différentes de la bactérie résistante aux antibiotiques. Ils ont ensuite observé ce qui se passait lorsque les bactéries commençaient à produire la protéine. Les résultats furent immédiats et spectaculaires. En présence de la protéine, les bactéries ont cessé de croître. Lorsque les scientifiques ont mesuré la densité de la culture bactérienne, ils ont constaté que le nombre de cellules vivantes chutait considérablement, certaines souches montrant une réduction allant jusqu'à quatre ordres de grandeur. Cela signifiait que pour dix mille bactéries qui auraient dû être présentes, il n'en restait que quelques-unes. L'effet ne se limitait pas à une seule souche ; il fonctionnait sur une large variété de bactéries testées, suggérant que la protéine cible un processus fondamental que toutes ces cellules partagent.

Pour observer les changements physiques se produisant à l'intérieur des cellules, l'équipe a utilisé des microscopes puissants pour surveiller les bactéries au fil du temps. Au début, les cellules paraissaient normales. Mais à mesure que la protéine continuait d'être produite, les bactéries commençaient à s'étirer, devenant de longs filaments fins au lieu de leur forme habituelle de bâtonnets courts. Elles arrêtaient de se diviser. Normalement, une bactérie croît puis se sépare en deux pour créer deux nouvelles cellules, mais ces cellules continuaient à s'allonger sans jamais se diviser. Les chercheurs ont également coloré les cellules pour examiner leurs structures internes. Ils ont découvert que l'ADN à l'intérieur des cellules ne se répliquait pas. Dans les bactéries saines, le matériel génétique se copie et se déplace vers les extrémités opposées de la cellule avant la division. Ici, le signal de l'ADN était faible et ne se diffusait pas, indiquant que le processus de copie s'était interrompu.

Au fil des heures, les dommages sont devenus plus graves. Les chercheurs ont observé l'apparition de bandes brillantes et étranges le long des cellules étirées. Ces bandes ne faisaient pas partie de la paroi cellulaire ou de la membrane ; elles étaient des espaces vides, ou des vides, où l'intérieur de la cellule s'était détaché des parois. Les cellules se vidaient essentiellement de leur substance. Finalement, les membranes cellulaires se sont rompues et les bactéries sont mortes. Les scientifiques ont noté que ce schéma de mort, où les cellules cessent de se diviser, s'étirent et développent des lacunes internes, est similaire à ce qui se produit lorsque les bactéries sont privées d'un nutriment spécifique nécessaire à la construction de l'ADN. Dans ce cas, la protéine virale provoquait probablement une pénurie des composants de construction dont les bactéries avaient besoin pour copier leur code génétique, entraînant un effondrement de la structure interne de la cellule.

L'équipe a ensuite examiné la protéine de plus près pour comprendre son fonctionnement. Ils ont découvert que la protéine Gp135 possède une forme et une structure très similaires à un outil bien connu présent dans un autre virus célèbre, le phage T4. Cet outil du phage T4 est reconnu pour sa capacité à décomposer non seulement le dUTP, mais aussi une molécule apparentée, le dCTP. L'analyse des chercheurs a suggéré que la protéine Gp135 agit de la même manière. En décomposant ces composants essentiels, la protéine épuise les réserves de la cellule, empêchant la bactérie de copier son ADN. Sans nouvel ADN, la cellule ne peut pas se diviser. Les chercheurs ont également découvert que cette protéine aide le virus à créer des versions modifiées spéciales de son propre matériel génétique, qui servent de bouclier contre les systèmes de défense naturels de la bactérie.

Enfin, les chercheurs ont adopté une perspective plus large pour voir à quel point ce type d'outil viral est commun. Ils ont rassemblé les séquences génétiques de centaines de virus différents et ont construit un arbre généalogique pour voir comment ils sont apparentés. Ils ont découvert que ces outils ne sont pas tous identiques. Alors que la plupart des outils connus forment une structure en trois parties, ceux trouvés dans le Mosigvirus et les virus similaires forment une structure en deux parties. Plus intéressant encore, ils ont découvert que ces outils en deux parties se divisent en deux groupes distincts qui ne sont pas étroitement liés entre eux, ce qui suggère qu'ils ont évolué séparément. Il existe également un quatrième groupe d'outils mystérieux que les scientifiques n'ont pas encore étudiés, qui semblent être très diversifiés et pourraient avoir des fonctions entièrement différentes.

L'étude conclut que la protéine Gp135 est une arme puissante dans l'arsenal viral. En perturbant l'approvisionnement en composants de construction génétiques, elle interrompt la capacité de la cellule hôte à se reproduire, entraînant la mort de la cellule et permettant au virus de prendre le contrôle. Cette recherche met en lumière les manières complexes et variées dont les virus ont évolué pour manipuler leurs hôtes. Elle révèle également qu'il reste beaucoup à apprendre sur les différents types d'outils de ce genre qui existent dans la nature, avec des groupes entiers de ces outils qui attendent d'être compris. Les conclusions suggèrent que la capacité de détourner la chimie d'une cellule est une stratégie répandue et fructueuse pour les virus, une stratégie qui repose sur un ensemble diversifié et évolutif d'outils moléculaires.