Bone regulates locomotion by sustaining motoneuronal mitochondrial function
这项研究揭示了骨源性骨钙素通过 GPR158 受体进行信号传导，进而调节线粒体活性和自噬作用，从而维持脊髓运动神经元功能和运动能力，由此为逆转年龄相关性运动功能下降提供了一种潜在机制。
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人体常被想象成一系列独立系统的集合：大脑进行思考，心脏负责泵血，骨骼支撑身体，肌肉驱动运动。长期以来，科学家认为这些部分是孤立工作的，大脑通过脊髓向肌肉发送指令，而骨架仅仅提供一个静态的框架。然而，越来越多的研究表明，人体具有更强的互联性。曾经被认为是消极结构的器官，现在已被证实能释放化学信号（即激素），通过血液与大脑进行交流。这种对话帮助大脑了解身体的能量水平并相应调整其功能。骨骼便是这样一个例子。骨骼曾被视为仅仅是坚硬的支架，但现在被理解为一个活跃的内分泌器官，它分泌激素以调节代谢甚至大脑功能。这提出了一个引人入胜的问题：如果骨骼可以与大脑对话，它们是否也能与脊髓——这条连接大脑与肌肉的重要高速公路——进行对话？如果可以，这种通信可能就是理解我们如何随着年龄增长维持运动能力的关键。
一支研究团队致力于探索骨骼与脊髓之间这种隐藏的联系。他们专注于一种由骨骼产生的特定激素，称为骨钙素（osteocalcin）。已知这种激素会影响身体对能量的使用以及大脑处理压力的方式。科学家们想知道，骨钙素是否也在控制运动中发挥作用。他们首先观察了脊髓，特别是运动神经元。运动神经元是长形的、专门的神经细胞，负责将信号从脊髓传送到肌肉，指挥它们收缩和运动。由于这些细胞必须进行长距离的信号传输，因此需要消耗大量的能量才能运作。研究人员怀疑，这些细胞可能有一种方式，能够通过像骨钙素这样的激素来感知身体的能量状态。
为了测试这一设想，科学家首先需要确定运动神经元是否具备接收骨钙素信号的能力。他们检查了脊髓中不同细胞的遗传构成，发现运动神经元独特地配备了一种特定的受体——一种位于其表面的分子天线，称为 GPR158。这种受体在运动神经元上高度富集，但在脊髓的其他类型细胞中则基本不存在。这一发现表明，运动神经元已经准备好去倾听那些其他细胞可能会忽略的信号。随后，研究人员证实了骨钙素确实能与该受体结合。当他们向脊髓切片中施加骨钙素时，运动神经元产生了反应，改变了其电活动，并增加了对于向肌肉发送信号至关重要的蛋白质的产量。这证明了这种骨骼激素可以直接影响负责运动的细胞。
随后，研究小组调查了当这条通信线路中断时会发生什么。他们研究了基因层面无法产生骨钙素或缺乏运动神经元上 GPR158 受体的小鼠。这些小鼠在需要协调性和平衡能力的任务中表现得非常吃力，例如走过窄梁或在旋转杆上保持平衡。它们不仅仅是活动减少了，而是其协调运动的能力受到了损害。这表明，骨骼到脊髓的信号并非仅仅是背景噪音，而是实现平滑、受控运动的关键要求。研究人员还发现，如果没有这种信号，运动神经元产生的关键蛋白质——乙酰胆碱转移酶（choline acetyltransferase）会减少，而这种蛋白质对于神经信号的化学传输至关重要。这表明，通信的缺失导致了神经元丧失了其功能能力。
为了深入探究，科学家试图理解这种功能丧失背后的机制。他们分析了运动神经元内部的蛋白质，并发现骨钙素信号对于维持细胞“发电厂”——线粒体（mitochondria）的健康至关重要。线粒体是产生细胞生存所需能量的微小结构。随着时间的推移，这些发电厂可能会变得受损且效率低下。细胞通常拥有一支“清理队”，即一种被称为线粒体自噬（mitophagy）的过程，用于识别并移除受损的线粒体，并用新鲜、健康的线粒体取而代之。研究人员发现，骨钙素信号会触发这一清理过程。在缺乏该信号的小鼠中，运动神经元积累了受损的线粒体，并且无法将其清除。这种细胞废物的堆积似乎是运动问题根源所在。研究显示，当研究人员人工恢复清理过程或提升线粒体的能量生产时，即使是在缺乏该骨骼激素的小鼠身上，运动缺陷也得到了逆转。
最令人震惊的发现涉及衰老。随着哺乳动物的年龄增长，循环系统中的骨钙素水平自然下降。研究人员观察到，由于骨钙素水平较低，年长的小鼠在运动功能上也出现了下降，并在其脊髓细胞中出现了受损线粒体的堆积。然而，当研究人员用骨钙素治疗这些年长的小鼠时，它们的运动和协调能力显著提高。该疗法通过重新激活运动神经元中的清理过程起作用，清除了受损的线粒体并恢复了其能量生产。这表明，衰老过程中常见的运动能力下降并非一种必然且不可逆转的命运，而是骨骼与脊髓之间通信线路断裂的结果。通过恢复这一信号，研究人员能够逆转与年龄相关的运动功能丧失。
这项工作揭示了人体维持生命力的另一层维度。它表明，骨骼不仅是一个被动的框架，更是神经系统控制运动能力的积极参与者。骨骼产生一种激素并旅行至脊髓，在那里它充当一个开关，使运动神经元的能量系统高效运转。如果没有这种信号，神经元将难以清除细胞废物，从而导致协调性和力量的下降。该研究为为什么运动会随着年龄增长而变得困难提供了明确的生物学解释，并暗示人体自身的激素握有逆转这一过程的关键。它为我们理解人体系统如何协同工作以维持终身的运动能力开启了一扇新的大门。
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