Bone regulates locomotion by sustaining motoneuronal mitochondrial function

Het menselijk lichaam wordt vaak voorgesteld als een verzameling afzonderlijke systemen: de hersenen denken, het hart pompt, de botten houden ons omhoog en de spieren bewegen ons. Lange tijd zagen wetenschappers deze onderdelen als werkend in isolatie, waarbij de hersenen bevelen naar beneden stuurden via de ruggenwervelkolom naar de spieren, terwijl het skelet simpelweg een statisch frame bood. Echter, een groeiende hoeveelheid onderzoek heeft onthuld dat het lichaam veel meer onderling verbonden is. Organen die ooit als passieve structuren werden beschouwd, staan nu bekend om het vrijgeven van chemische signalen, of hormonen, die via het bloed naar de hersenen reizen om met hen te communiceren. Dit gesprek helpt de hersenen om de energieniveaus van het lichaam te begrijpen en de functies daarop aan te passen. Eén zodanig orgaan is het bot. Het bot, dat ooit werd beschouwd als slechts een rigide steunstructuur, wordt nu begrepen als een actief endocrien orgaan dat hormonen uitscheidt om het metabolisme en zelfs de hersenfunctie te reguleren. Dit roept een dwingende vraag op: als botten met de hersenen kunnen praten, kunnen ze dan ook met de ruggenwervelkolom praten, de vitale snelweg die de hersenen met de spieren verbindt? Als dat zo is, zou deze communicatie de sleutel kunnen zijn tot het begrijpen van hoe we ons vermogen om te bewegen behouden naarmate we ouder worden.

Een team van onderzoekers zette zich scharpe om deze verborgen verbinding tussen het skelet en de ruggenwervelkolom te verkennen. Ze richtten zich op een specifiek hormoon geproduceerd door bot, genaamd osteocalcine. Dit hormoon staat erom bekend hoe het lichaam energie gebruikt en hoe de hersenen met stress omgaan te beïnvloeden. De wetenschappers wilden weten of osteocalcine ook een rol speelt bij het beheersen van beweging. Ze begonnen bij de ruggenwervelkolom, specifiek bij de motorische neuronen. Dit zijn de lange, gespecialiseerde zenuwcellen die signalen van de wervelkolom naar de spieren dragen, om hen te vertellen te samentrekken en te bewegen. Omdat deze cellen signalen over lange afstanden moeten sturen, vereisen ze een enorme hoeveelheid energie om te functioneren. De onderzoekers vermoedden dat deze cellen een manier zouden kunnen hebben om de energiestatus van het lichaam waar te nemen via hormonen zoals osteocalcine.

Om dit idee te testen, moesten de wetenschappers eerst uitzoeken of motorische neuronen überhaupt in staat waren om signalen van osteocalcine te ontvangen. Ze onderzochten de genetische samenstelling van verschillende cellen in de ruggenwervelkolom en ontdekten dat motorische neuronen uniek zijn uitgerust met een specifieke receptor, een moleculaire antenne op hun oppervlak, genaamd GPR158. Deze receptor komt in hoge aantallen voor op motorische neuronen, maar is grotendeels afwezig bij andere typen cellen in de ruggenwervelkolom. Deze bevinding suggereerde dat motorische neuronen geprimed zijn om te luisteren naar signalen die andere cellen misschien negeren. De onderzoekers bevestigden vervolgens dat osteocalcine aan deze receptor bindt. Wanneer zij osteocalcine toediennen aan doorsneden van de ruggenwervelkolom, reageerden de motorische neuronen door hun elektrische activiteit te veranderen en de productie van eiwitten te verhogen die essentieel zijn voor het verzenden van signalen naar de spieren. Dit bewees dat het bot-hormoon de cellen die verantwoordelijk zijn voor beweging direct kan beïnvloeden.

Het team onderzocht vervolgens wat er gebeurt wanneer deze communicatielijn wordt onderbroken. Ze bestudeerden muizen die genetisch niet in staat waren om osteocalcine te produceren of die de GPR158-receptor op hun motorische neuronen misten. Deze muizen hadden aanzienlijke problemen met taken die coördinatie en balans vereisten, zoals het lopen over een smalle balk of het blijven staan op een draaiende staaf. Ze bewogen niet simpelweg minder; hun vermogen om hun bewegingen te coördineren was aangetast. Dit gaf aan dat het signaal van bot naar ruggenwervelkolom niet slechts achtergrondruis is, maar een cruciale vereiste voor vloeiende, gecontroleerde beweging. De onderzoekers ontdekten ook dat de motorische neuronen zonder dit signaal minder van een sleutel-eiwit genaamd choline acetyltransferase produceren, dat essentieel is voor de chemische transmissie van zenuwsignalen. Dit suggereerde dat het gebrek aan communicatie ervoor zorgde dat de neuronen hun functionele capaciteit verloren.

Graverend dieper in de materie, zochten de wetenschappers naar het mechanisme achter dit verlies aan functie. Ze analyseerden de eiwitten binnen de motorische neuronen en ontdekten dat het osteocalcine-signaal cruciaal is voor het behoud van de gezondheid van de energiecentrales van de cel, de mitochondriën. Mitochondriën zijn minuscule structuren die de energie genereren die cellen nodig hebben om te overleven. In de loop van de tijd kunnen deze energiecentrales beschadigd en inefficiënt raken. Cellen hebben normaal gesproken een schoonmaakploeg, een proces genaamd mitofagie, dat beschadigde mitochondriën identificeert en verwijdert, om ze te vervangen door verse, gezonde exemplaren. De onderzoekers ontdekten dat het osteocalcine-signaal dit schoonmaakproces triggert. In muizen die het signaal misten, hoopten beschadigde mitochondriën zich op en slaagden ze er niet in deze op te ruimen. Deze ophoping van cellulair afval leek de wortel van de bewegingsproblemen te zijn. De studie toonde aan dat wanneer de onderzoekers het schoonmaakproces kunstmatig herstelden of de energieproductie van de mitochondriën een boost gaven, de bewegingsdefecten werden omgekeerd, zelfs in muizen die het bot-hormoon misten.

Misschien wel de meest opvallende bevinding betrof veroudering. Naarmate zoogdieren ouder worden, dalen de niveaus van circulerend osteocalcine van nature. De onderzoekers observeerden dat oudere muizen, die lagere niveaus van dit hormoon hadden, ook een achteruitgang in de motorische functie en een ophoping van beschadigde mitochondriën in hun ruggenwervelcel vertoonden. Echter, wanneer zij deze oudere muizen behandelden met osteocalcine, verbeterde hun vermogen om te bewegen en te coördineren aanzienlijk. De behandeling werkte door het schoonmaakproces in de motorische neuronen te reactiveren, waardoor de beschadigde mitochondriën werden opgeruimd en de energieproductie werd hersteld. Dit suggereert dat de achteruitgang in beweging die vaak bij veroudering wordt gezien, niet een onvermijdelijk, onomkeerbaar lot is, maar eerder een gevolg van een verbroken communicatielijn tussen de botten en de ruggenwervelkolom. Door dit signaal te herstellen, waren de onderzoekers in staat de leeftijdgerelateerde achteruitgang van de motorische functie om te keren.

Dit werk onthult een nieuwe laag van hoe het lichaam zijn vitaliteit behoudt. Het laat zien dat het skelet niet slechts een passief frame is, maar een actieve deelnemer aan het vermogen van het zenuwstelsel om beweging te controleren. Het bot produceert een hormoon dat naar de ruggenwervelkolom reist, waar het fungeert als een schakelaar om de energiesystemen van de motorische neuronen efficiënt te laten draaien. Zonder dit signaal worstelen de neuronen met het opruimen van hun cellulair afval, wat leidt tot een achteruitgang in coördinatie en kracht. De studie biedt een duidelijke biologische verklaring voor waarom bewegen moeilijk kan worden met de leeftijd en suggereert dat de eigen hormonen van het lichaam de sleutel in handen hebben om dit proces om te keren. Het opent de deur naar een nieuw begrip van hoe de systemen van het lichaam samenwerken om ons vermogen om te bewegen gedurende ons hele leven te ondersteunen.