Systemic Autoimmunity Remodels Microbiota-Reactive CD4⁺ T Cell Immunity
本研究表明，系统性自身免疫通过改变树突状细胞的迁移，驱动了微生物群反应性 CD4⁺ T 细胞的扩增和致病性分化，其中经由共生致病菌胆囊肠球菌（*Enterococcus gallinarum*）调节的细胞通过依赖 IL-21 和 IFN-γ 的机制特异性地加剧了疾病。
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人体是一个庞大的生态系统，数以万亿计的微观生物——统称为微生物群——与我们共同生活。这些微生物大多居住在肠道中，它们执行着诸如消化食物以及训练免疫系统辨别敌友等重要任务。免疫系统依赖于被称为T细胞的特化白细胞在体内巡逻，扫描威胁。在正常情况下，这些T细胞学会忽略肠道中的无害细菌，同时保持随时对抗危险入侵者的状态。然而，当这种微妙的平衡被打破时，免疫系统可能会转向攻击自身的组织，导致自身免疫性疾病。在像红斑狼疮这样的疾病中，免疫系统会攻击皮肤、关节和肾脏，引起慢性炎症和损伤。科学家长期以来一直怀疑肠道细菌在触发或加重这些疾病中起到了作用，但免疫系统与肠道微生物的关系在自身免疫性疾病发作期间是如何发生变化的，其确切机制一直是一个谜。
弗吉尼亚大学的一个研究小组试图揭示全身性自身免疫反应是如何重塑那些对肠道细菌产生反应的T细胞行为的。他们专注于一种由名为TLR7的蛋白质传感器驱动的特定自身免疫性疾病，已知TLR7在红斑狼疮患者体内过度活跃。通过使用模拟人类疾病的小鼠模型，科学家们诱导了一种慢性炎症状态，然后观察了免疫细胞对肠道中生存细菌的反应。他们发现，这种疾病不仅仅是泛泛地激活免疫系统；它从根本上重新编程了那些识别肠道细菌的特定T细胞。这些细胞不再留在肠道内，而是开始大量增殖并游走于全身，聚集在如脾脏甚至胸腺（即T细胞通常接受训练的器官）等器官中。
研究人员发现，这种疾病过程重新激活了一条在成年期通常处于休眠状态的特定通路。在正常情况下，肠道仅在生命早期向胸腺发送稳定的免疫细胞流，以教导免疫系统哪些细菌是安全的。而在患有自身免疫性疾病的小鼠身上，这种细胞的“交通堵塞”在成年期重新开启。科学家观察到，作为携带信息信息的信使，树突状细胞开始大量从肠道向脾脏和胸腺迁移。这些细胞携带信号，指示T细胞进行扩张并改变其行为。研究表明，这种移动是由化学信号引导的，特别是名为CCR5的分子，它就像是这些细胞的指南针。当研究人员阻断了这个“指南针”后，到达身体其他部分的肠道细菌反应性细胞减少了，自身免疫症状的严重程度也随之减轻。
然而，并非所有的肠道细菌都会导致相同的后果。该团队对比了对一种常见无害肠道细菌产生反应的T细胞，与对一种被称为“致病共生菌”（即在特定条件下可能致病的微生物）的特定类型细菌产生反应的T细胞。他们发现，虽然这两组细胞都发生了扩张并迁移到了身体其他部位，但只有那些对有害致病共生菌产生反应的细胞显著加剧了自身免疫性疾病。当研究人员将这些特定的细胞转移到其他小鼠体内时，受体小鼠出现了严重的炎症和高水平的自身抗体（即攻击自身DNA的蛋白质）。这些有害细胞通过释放特定的化学信使（包括干扰素-γ和白细胞介素-21）来助长炎症之火，从而导致了这种损伤。相比之下，尽管对无害细菌产生反应的细胞数量相同，但它们并未造成同样程度的损伤。
这项工作揭示了免疫系统对肠道细菌的反应并非单一、统一的反应，而是一种高度特异性的反应，这取决于存在哪些细菌。研究表明，疾病本身创造了一个环境，使得免疫系统对肠道微生物变得过度敏感，从而将它们从肠道中拉出并进入血液循环。这种过程会导致可控的免疫反应，还是破坏性的自身免疫攻击，取决于触发反应的细菌身份。研究结果强调，微生物威胁的背景与免疫反应本身一样重要。通过识别允许这些细胞迁移的特定通路以及驱动最严重损伤的特定细菌，这项研究为潜在治疗自身免疫性疾病指明了新方向。与其试图消灭所有的肠道细菌（这会产生危害），重点可以转向阻断那些允许危险细菌劫持免疫系统并在全身传播炎症的特定信号。
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