Spatially resolved host-fungal transcriptomics profiling by fungal-DBiT
本研究介绍了 fungal-DBiT，这是一种空间转录组学平台，能够实现对完整组织内宿主与真菌基因表达的高分辨率、同步制图，从而揭示在感染模型和生理状态下具有空间异质性的相互作用。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在每一个生物体内，都存在着一个与人类细胞共存的微观生命复杂生态系统。虽然细菌通常最受关注，但真菌也是常驻居民，生活在我们的皮肤和肠道内。有时，这些真菌是无害的邻居，但在免疫系统较弱的人群中，它们可能会侵入深层组织并导致严重的、威胁生命的感染。几十年来，科学家们一直难以准确理解这些微观入侵者在感染部位是如何与人体相互作用的。传统方法通常涉及将一块组织研磨成粉以研究基因的平均混合情况，但这模糊了真菌的精确位置以及周围细胞的具体反应。其他成像技术虽然可以显示真菌的位置，却无法揭示它们正在开启哪些基因，也无法显示宿主细胞在那个特定位置是如何反应的。为了真正理解宿主与病原体之间的战斗，研究人员需要一种能够同时观察到双方、且在各自原始位置、且不破坏组织精细结构的方法。
耶鲁大学的一个研究小组开发了一种名为 fungal-DBiT 的新工具来解决这个问题。这项技术允许科学家在单片组织切片中绘制人类细胞和真菌细胞的遗传活动图谱，保留每一次相互作用的确切位置。该方法的工作原理是取一薄片冷冻组织，对其进行处理使真菌细胞坚硬的外壁具有渗透性，以便读取其遗传物质，然后向组织上的每个微小点应用一个独特的化学代码。这个代码就像是一个邮政地址，为每一段遗传物质贴上其特定的坐标标签。当组织被分析时，研究人员可以重建一张详细的地图，不仅显示真菌位于何处，还显示它们正在使用哪些基因以及附近的细胞是如何反应的。
研究人员使用一种旨在模拟严重真菌感染的小鼠模型测试了这种新方法。他们向小鼠体内引入了七种不同真菌物种的混合物，然后检查了它们的心脏和肾脏组织。结果显示，感染的景观比此前理解的要复杂得多，也更有组织性。在心脏组织中，真菌并不是像雾气一样均匀扩散，而是形成了明显的、密集的集群。研究人员发现，在这些真菌集群的最中心，人类心脏细胞基本缺失，这表明真菌造成了显著的局部损伤。围绕在这些受损核心周围的是一圈人类细胞，它们似乎处于应激状态，通过改变遗传活动来应对入侵。该技术足够灵敏，可以区分不同的真菌物种，显示出其中一种类型——白色念珠菌（Candida albicans）在感染中占据主导地位，而其他种类数量较少。
研究还观察了肾脏，那里的感染模式有所不同。在这里，真菌分布得更散，人类免疫系统在真菌存在的部位出现了明显的炎症细胞激增。研究人员观察到了清晰的反应梯度：真菌较多的区域触发了更强的免疫反应，而真菌较少的区域则显示出较为平静的环境。这种将真菌存在的确切量与宿主细胞特定遗传反应联系起来的能力，提供了以往方法无法实现的细节水平。团队还将该工具应用于健康的鼠肠道，那里的真菌数量要少得多。即使是在这种安静的环境中，该技术也检测到了真菌生存的微小、特定的生态位，表明它们并非随机散布，而是占据了肠道内有组织的微型栖息地。
通过将高分辨率成像与基因测序相结合，fungal-DBiT 为窥探宿主与真菌相互作用的隐藏世界打开了一扇窗。研究人员证明，真菌感染并非均匀发生的事件，而是高度局部的，具有明显的损伤区、免疫活动区和真菌优势区。这项工作表明，身体对抗真菌的方式在很大程度上取决于感染的具体位置和真菌的类型。虽然目前的技术捕捉的是一个小点内许多细胞的活动而非单个细胞，但它代表了在理解疾病空间动态方面的一次重大飞跃。这些发现为未来的研究奠定了基础，有望通过揭示这些微观入侵者究竟在何处以及如何破坏人体，从而开发出针对性更强的真菌感染治疗方法。
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