Growing Macroscopic Functional Human Tissues on 3D Printed Peptide Hydrogels
这项研究表明，3D打印肽类水凝胶可作为宏观框架，引导厘米级人类心脏和神经组织的生长与功能化组织（包括具有方向性偏向的海马体回路），同时保留其内在的自组织能力。
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人体器官不仅仅是细胞的集合，它们是复杂的、三维的城市，其中的专业化“社区”必须相互连接并进行沟通，以维持整个系统的生命。在实验室环境中，科学家长期以来一直能够培育出模仿这些器官的人类细胞簇，即被称为“类器官”的结构。这些微小的结构非常神奇，因为它们可以自我组织，形成类似于发育中胚胎的层级和模式。然而，这些自组织形成的“团块”在生长规模上存在显著限制。随着体积扩大，中心部分的细胞往往会因缺乏氧气和营养而死亡并发生塌陷。这种尺寸上的约束，使得研究不同器官部分如何进行长距离通信，或构建足以真正模拟人体的大型组织模型变得十分困难。
为了解决这个问题，研究人员转向了一种结合了自组织力量与3D打印精准度的全新策略。研究人员并非试图强迫细胞形成僵硬的形状，而是构建一个临时的、具有支撑作用的“骨架”，让细胞围绕并穿过它生长。这种方法允许科学家在不抑制细胞自然排列能力的前提下，引导组织的整体架构。通过创造一种既足够强韧以维持形状，又足够柔软以让细胞茁壮成长的框架，科学家现在可以培育出不仅具有功能性，而且在规模上足以跨越微观培养皿与宏观器官之间鸿沟的人类组织。
一个研究团队通过在定制的支架上培育功能性人类心脏和大脑组织，成功证明了这一方法的有效性。他们使用了一种由称为“肽”的小型蛋白质链组成的特殊凝胶。这些链条会自然地扭转并锁定在一起，形成一种感觉像软果冻但足以维持形状的网格。研究人员开发了一种方法，利用类似于3D打印的技术将这种凝胶打印成复杂的、三维的结构，其独特之处在于：该凝胶被挤压到一个支撑浴液中，在其中保持位置直至硬化。这使得他们能够创建具有精确形状的支架，包括弯曲的桥梁和分层网格，其分辨率精细到足以引导单个细胞。
该系统的第一次测试涉及人类心肌细胞。在自然界中，心肌细胞必须沿着特定方向排列，才能协同跳动，从而有效地泵血。当研究人员将这些细胞放置在打印的肽支架上时，细胞立即感知到了凝胶纤维的方向，并据此排列。几天之内，这些细胞就开始同步跳动，这在平坦的塑料表面培养细胞时是很难实现的。研究人员甚至可以记录通过组织的电信号，证实了打印的框架已成功引导细胞形成了一个功能性的、跳动的肌肉组织，能够作为一个整体进行拉伸和收缩。
随后，团队将同样的方法应用于大脑，这项任务更为复杂，因为脑细胞需要跨越长距离形成庞大的网络。他们首先在打印的支架上培育了大面积、扁平的神经组织床。与传统类器官长成圆球并在中心因缺氧而死亡不同，这些受支架支持的组织生长成了宽阔、薄的片状。这种形状让营养能够到达每一个细胞，使组织能够生长到足以媲美如狨猴（一种小型灵长类动物）大脑的规模，而不会出现中心细胞死亡的情况。最终形成的组织包含了神经元和支持细胞的健康混合体，并能维持结构和健康数月之久。
最重大的成就出现在研究人员利用这些打印凝胶来连接大脑两个截然不同的部分时：齿状回（dentate gyrus）和CA3区，这两者都是负责记忆的海马体的重要组成部分。他们创建了一个带有两个“口袋”的定制支架，用于容纳两个微小的脑组织球，并由一条凝胶桥连接。在数周的时间里，来自一个球体的神经元长出了被称为“轴突”的长而细的突起，跨越桥梁到达另一个球体。这些连接并非随机的，而是形成了密集的网络，允许两个区域进行通信。
当研究人员测试这些连接时，他们发现信号能够按照正确的方向传输，模拟了人类大脑中信息的自然流动。从齿状回发送的信号成功触发了CA3区的反应，但反向发送的信号则不会产生同样的效果。这种定向通信是健康、功能性大脑回路的标志。实验证明，打印的支架不仅仅是固定组织，它还积极地引导了长程连接的生长，并支持了记忆处理所需的复杂单向通信。
这项工作表明，未来在实验室培育人类组织并不需要强迫细胞进入不自然的形状。相反，通过提供一个精心设计的宏观框架，科学家可以让组织发挥其全部潜力，在保留其自然自组织能力的同时，克服此前限制其规模的物理极限。这种培育具有特定架构的厘米级功能性人类组织的能力，为研究复杂的大脑疾病和测试新疗法打开了大门，这在以前是不可能的，使人类生物学研究向着真实的活体现实迈进了一大步。
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