Growing Macroscopic Functional Human Tissues on 3D Printed Peptide Hydrogels
本研究は、3Dプリントされたペプチドハイドロゲルが、固有の自己組織化能を維持しつつ、方向性を持った海馬回路を含むセンチメートルスケールのヒト心臓および神経組織の成長と機能的な組織化を導くためのマクロな枠組みとして機能することを実証している。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
人間の臓器は、単なる細胞の袋ではありません。それらは、システム全体を生存させるために、専門化された「近隣地域」が互いに接続し、通信しなければならない、複雑で三次元的な都市なのです。実験室の設定において、科学者たちは長年、これらの臓器を模倣するヒト細胞のクラスター、すなわち「オルガノイド」を成長させることができてきました。これらの小さな構造体は、発生中の胚のように、自ら層やパターンを形成して組織化できるという点で非常に驚異的です。しかし、これら自己組織化する塊には、成長できる大きさに重大な限界があります。拡大するにつれて、中心部の細胞はしばしば酸素や栄養分が不足し、死滅や崩壊を招いてしまいます。このサイズの制約により、臓器の異なる部分がどのように長距離で通信しているのかを研究したり、人体を真に模したほど大きな組織モデルを構築したりすることが困難になってきました。
この問題を解決するために、研究者たちは、自己組織化の力と3Dプリンティングの精密さを組み合わせるという新しい戦略に転じました。細胞を硬直した形へと強制的に押し込めるのではなく、細胞がその周囲や中を通って成長できるような、一時的な支持構造（スキャフォールド）を構築しているのです。このアプローチにより、科学者は細胞の自然な配列能力を阻害することなく、組織の全体的な構造を導くことができます。形状を保持するのに十分な強さと、細胞が繁栄できる十分な柔らかさを兼ね備えた枠組みを作ることで、科学者は今や、微小な皿の上を超えて、マクロな臓器へと橋渡しができるほど十分に大きく、かつ機能的なヒト組織を成長させることができるようになりました。
ある研究チームは、カスタムメイドのスキャフォールド上で機能的なヒトの心臓および脳組織を成長させることに成功し、これを実証しました。彼らは、ペプチドと呼ばれる小さなタンパク質の鎖からなる特殊な種類のゲルを使用しました。これらの鎖は自然にねじれ、互いに結合して、柔らかいゼリーのような感触でありながら形状を保持できるメッシュを形成します。研究者たちは、このゲルを複雑な三次元構造へとプリントする手法を開発しましたが、そこにはひねりがありました。ゲルは、硬化する間それを所定の位置に保持する支持浴（サポート・バス）の中へと押し出されます。これにより、個々の細胞を導くのに十分な解像度を持ち、曲線のブリッジや層状の格子を含む精密な形状を持つスキャフォルドを作成することが可能になりました。
このシステムの最初のテストは、ヒトの心筋細胞を用いて行われました。自然界において、心臓の細胞は効果的に血液を送り出すために、一斉に鼓動するように特定の方向に整列しなければなりません。研究者がこれらの細胞をプリントされたペプチド・スキャフォールド上に配置すると、細胞は即座にゲルの繊維の方向を感知し、それに従って整列しました。数日以内に、細胞は同期したリズムで共に鼓動し始めましたが、これは細胞を平坦なプラスチック表面で育てた場合には滅多に起こらない現象です。研究者は、プリントされた枠組みが細胞を機能的な、拍動する心筋へと無事に導き、単一のユニットとして伸縮できることを確認するために、組織を伝わる電気信号を記録することさえできました。
チームは次に、脳細胞は長距離にわたって広大なネットワークを形成する必要があるため、さらに複雑な課題であるこの手法を脳に応用しました。彼らはまず、プリントされたスキャフォールド上に、大規模で平坦な神経組織のベッドを成長させました。従来のオルガノイドは丸い球体へと成長し、酸素不足のために中心部が死滅してしまうのに対し、これらのスキャフォールドに支えられた組織は、広く薄いシートへと成長しました。この形状により、すべての細胞に栄養が行き渡り、中心部の細胞が死滅することなく、マーモセットのような小型霊長類の脳に匹敵するサイズまで組織を成長させることができました。得られた組織にはニューロンと支持細胞の健全な混合物が含まれており、数ヶ月間にわたってその構造と健康を維持しました。
最も重要な成果は、研究者がこれらのプリントされたゲルを使用して、脳の二つの異なる部位、すなわち記憶を司る領域である海馬の歯状回とCA3領域を接続したときに得られました。彼らは、二つの小さな脳組織の塊を保持するための二つのポケットと、ゲルによる細いブリッジで接続されたカスタム・スキャフォールドを作成しました。数週間にわたり、一方の塊からのニューロンは、もう一方の塊に到達するために、ブリッジを越えて軸索と呼ばれる長く細い突起を伸ばしました。これらの接続はランダムなものではなく、二つの領域が通信することを可能にする高密度のネットワークを形成しました。
研究者がこれらの接続をテストしたところ、信号は人間の脳における自然な情報の流れを模倣して、正しい方向に伝わっていることがわかりました。歯状回から送られた信号は、無事にCA3領域の反応を引き起こしましたが、逆方向から送られた信号は同じ効果を生み出しませんでした。この方向性のある通信は、健全で機能的な脳回路の特徴です。この実験は、プリントされたスキャフォールドが単に組織を保持しているだけでなく、長距離の接続を積極的に導き、記憶処理に必要な複雑な一方向の通信をサポートしていることを証明しました。
この研究は、ヒトの組織をラボで成長させる未来において、細胞を不自然な形へと強制する必要はないことを示唆しています。代わりに、注意深く設計されたマクロな枠組みを提供することで、科学者は組織が持つ本来の能力を維持しながら、これまで小ささに留まらせていた物理的な限界を克服し、組織がその潜在能力を最大限に発揮できるようにできるのです。特定の構造を持つセンチメートル規模の機能的なヒト組織を成長させる能力は、複雑な脳疾患の研究や新しい治療法のテストへの扉を開き、人間の生物学の研究を、生身の体の現実へと一歩近づけています。
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