Mapping Endogenous Psychedelic Chemistry: Indolethylamine N-Methyltransferase (INMT) Localizes Proximal to the Golgi Apparatus of Human Neurons
本研究首次在蛋白质水平上对人类神经元中产生二甲基色胺（DMT）的酶 INMT 进行了表征，揭示了其定位于顺式高尔基网络附近，并表明该微区是内源性致幻类色胺生物合成的位点，能够接触到细胞内 5-HT2A 受体。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
几十年来，科学家们一直知道人类大脑会产生大量的化学信号，用以调节情绪、感知和行为。在这些化合物中，被称为“致幻剂”的一类化合物长期以来一直令研究人员着迷，尤其是因为它们在从体外摄入时能诱发深刻的意识转变。其中一种化合物——N,N-二甲基色胺（简称DMT），存在于许多用于传统仪式的植物中，并以其能强烈改变人类体验而闻名。虽然已知人体拥有制造这种物质的机制，但一个关键的谜团仍然存在：人类大脑是否真的能自主合成DMT，如果可以，这发生在细胞内的什么位置？由于负责构建这些分子的酶难以寻找，且神经元内发生化学反应的微小空间难以绘图，这个问题一直难以解答。了解大脑是否产生自身的致幻剂不仅是一个好奇心问题，它还可能揭示我们的神经系统如何维持其结构以及如何应对压力的隐藏层面，从而为治疗心理健康状况开辟新的大门。
麻省总医院和哈佛医学院的一个研究小组现在通过绘制构建DMT的关键酶在人类神经元内的位置图，向解决这一难题迈出了重要一步。利用在实验室中由人类干细胞培养的细胞，科学家们首次在蛋白质水平上观察到了这种特定的酶——吲哚乙胺N-甲基转移酶（简称INMT）。他们发现，INMT 并不像某些人假设的那样在细胞内自由漂浮。相反，它位于一个非常特定的“社区”：紧邻高尔基体——这是细胞内一个用于包装和运输蛋白质的核心分拣站。更准确地说，该酶位于这个分拣站前端（即顺式高尔基网络，cis-Golgi network）的外侧表面。这一发现是关于人类大脑制造 DMT 的机器在物理位置上的首次直接证据。
为了得出这一结论，研究人员首先必须确保他们观察的目标是正确的。他们测试了一种新型抗体（一种旨在特异性粘附于 INMT 蛋白质的工具）在已知能产生该蛋白的人类细胞上的表现。他们通过展示当使用该蛋白质的一段片段阻断抗体时，信号会消失，从而证实了该工具的准确性。随后，他们将这一工具应用于在培养皿中生长的神经元。在显微镜下，神经元呈现出一种独特的模式：INMT 蛋白质表现为靠近细胞中心的明亮点状簇，而非弥散的云雾状。这一视觉线索表明该酶锚定在特定的细胞器上。为了证实这一点，团队将 INMT 的位置与已知标记高尔基体的其他蛋白质的位置进行了对比。他们发现，INMT 的点状分布与高尔基体标记物的点状分布完美对齐，并肩坐落在细胞的内部膜系统中。
研究进一步探讨了该酶的具体取向。细胞拥有将内部与外部隔开的膜，而蛋白质可以面向细胞内部或面向膜内的空间。通过使用一种仅能打开外细胞壁而不干扰内部区室的温和化学处理方法，研究人员证明了 INMT 酶面向的是细胞内的流体，即细胞质。这是一个至关重要的细节，因为构建 DMT 所需的原材料也漂浮在这种流体中。这种定位意味着该酶被完美地安置在能够抓取这些材料并将其转化为 DMT 的地方。此外，研究人员发现该酶存在于各种形状的高尔基体中，包括那些已经移动到神经元长而细的“手臂”中的高尔基体，这表明 DMT 的生产可能发生在神经细胞的许多不同部分，而不仅仅是在主体内。
研究人员关于这些化学物质受体的发现支持了该位置所具有的意义。他们发现，一种特定类型的血清素受体（即致幻药物的作用靶点）也以少量存在于高尔基体上。虽然大多数这类受体位于细胞表面或细胞核内，但有一组独特的受体位于高尔基体附近。该研究提出了一个模型：INMT 酶在高尔基体外侧创造了一个局部的 DMT 区域。由于 DMT 可以轻易穿过细胞膜，它可能会滑入高尔基体区室，并与等待在那里的受体结合。这一过程可能是大脑调节其自身结构可塑性（即改变和生长能力）的一种自然方式，而这种能力在抑郁症等疾病中经常受到干扰。研究人员还注意到，该酶的活性可能会受到细胞能量状态的影响，例如在低氧条件下，这暗示大脑可能会在压力时期产生更多的这些化合物，作为一种保护措施。
这项工作并不声称已经解决了关于内源性致幻剂的所有谜团，也没有证明大脑产生的 DMT 量与摄入药物时相同。相反，它提供了第一个关于此类生产可能发生的“工厂车间”的具体地图。通过展示该酶与受体在同一个细胞区划内互为邻居，该研究为大脑如何生成并使用自身的致幻类信号提供了一个合理的解释。研究结果表明，这些分子的空间组织与其化学结构同样重要。如果大脑构建这些化合物的能力确实与高尔基体的健康状况相关，那么高尔基体这一细胞分拣中心的紊乱可能会在神经系统疾病中发挥作用。这项研究将内源性致幻剂的概念从一种理论上的可能性转变为一个具有明确位置的物理现实，为理解人类心智如何从内部进行自我调节提供了一个全新的框架。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。