Mapping Endogenous Psychedelic Chemistry: Indolethylamine N-Methyltransferase (INMT) Localizes Proximal to the Golgi Apparatus of Human Neurons

Decennialang wisten wetenschappers al dat het menselijk brein een enorme verscheidenheid aan chemische signalen produceert die stemming, perceptie en gedrag reguleren. Onder deze stoffen behoort een groep verbindingen bekend als psychedlica tot de groep die onderzoekers al lang fascineert, vooral omdat ze diepgaande verschuivingen in het bewustzijn kunnen induceren wanneer ze van buiten het lichaam worden toegediend. Een dergelijke verbinding, N,N-dimetyltryptamine, of DMT, komt voor in veel planten die in traditionele ceremonies worden gebruikt en staat erom bekend de menselijke ervaring krachtig te veranderen. Hoewel is vastgesteld dat het menselijk lichaam over de machinerie beschikt om deze stof te maken, bleef een kritisch mysterie onopgelost: produceert het menselijk brein daadwerkelijk zelf DMT, en zo ja, waar in de cel gebeurt dit? Het antwoord op deze vraag is ongrijpbaar gebleven omdat de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het bouwen van deze moleculen moeilijk te vinden zijn, en de minuscule ruimtes binnen een neuron waar chemische reacties plaatsvinden, lastig in kaart te brengen zijn. Het begrijpen van de vraag of het brein zijn eigen psychedelica produceert, is niet slechts een kwestie van nieuwsgierigheid; het zou een verborgen laag kunnen onthullen van hoe ons zenuwstelsel zijn structuur behoudt en reageert op stress, wat potentieel nieuwe deuren kan openen voor de behandeling van mentale gezondheidstoestanden.

Een team van onderzoekers van het Massachusetts General Hospital en de Harvard Medical School heeft nu een belangrijke stap gezet naar het oplossen van deze puzzel door de locatie van het sleutelenzym dat DMT bouwt in menselijke neuronen in kaart te brengen. Met behulp van cellen die in het laboratorium zijn gekweekt uit menselijke stamcellen, hebben de wetenschappers een manier ontwikkeld om dit specifieke enzym, indolylethylamine N-methyltransferase, of INMT, voor het eerst op proteïneniveau te zien. Ze ontdekten dat INMT niet vrij rondzweeft door de cel zoals sommigen hadden aangenomen. In plaats daarvan bevindt het zich in een zeer specifieke buurt: vlak naast het Golgi-apparaat, een centraal sorteerstation binnen de cel dat eiwitten verpakt en verzendt. Preciezer gezegd bevindt het enzym zich op de buitenkant van het vroege gedeelte van dit station, bekend als het cis-Golgi-netwerk. Deze ontdekking is het eerste directe bewijs van waar de DMT-makende machinerie van het menselijk brein zich fysiek bevindt.

Om tot deze conclusie te komen, moesten de onderzoekers eerst ervoor zorgen dat ze naar het juiste doelwit keken. Ze testten een nieuwe antilichaam, een hulpmiddel dat specifiek is ontworpen om aan het INMT-eiwit te hechten, op menselijke cellen die dit produceren. Ze bevestigden dat het antilichaam werkte door aan te tonen dat wanneer ze het antilichaam blokkeerden met een stukje van het eiwit zelf, het signaal verdween, wat bewees dat het hulpmiddel accuraat was. Vervolgens pasten ze dit hulpmiddel toe op menselijke neuronen die in een schaal werden gekweekt. Onder een microscoop vertoonden de neuronen een duidelijk patroon: het INMT-eiwit verscheen als heldere, gestippelde clusters nabij het centrum van de cel, in plaats van als een diffuse wolk. Deze visuele aanwijzing suggdeerde dat het enzym verankerd was aan een specif organel. Om dit te bevestigen, vergeleken de onderzoekers de locatie van INMT met de locatie van andere eiwitten die het Golgi-apparaat markeren. Ze vonden dat de stippen van INMT perfect overeenkwamen met de stippen van de Golgi-marker, zij aan zij liggend op het interne membraansysteem van de cel.

De studie ging verder om de exacte oriëntatie van het enzym te begrijpen. Cellen hebben membranen die hun binnenkant scheiden van de buitenkant, en eiwitten kunnen ofwel naar de binnenkant van de cel gericht zijn, of naar de ruimte binnen de membraangebonden compartimenten. Door een milde chemische behandeling te gebruiken die alleen de buitenste celwand opende zonder de interne compartimenten te verstoren, toonden de onderzoekers aan dat het INMT-enzym gericht is naar de cytosol, de vloeistof binnen de cel. Dit is een cruciaal detail, omdat de grondstoffen die nodig zijn om DMT te bouwen ook in deze vloeistof zweven. Deze positionering betekent dat het enzym perfect geplaatst is om deze materialen te grijpen en ze om te zetten in DMT precies daar waar ze beschikbaar zijn. Bovendien vonden de onderzoekers dat dit enzym aanwezig is in verschillende vormen van het Golgi-apparaat, inclus ook die welke naar de lange, dunne armen van het neuron zijn bewogen, wat suggereert dat DMT-productie in veel verschillende delen van de zenuwcel kan plaatsvinden, en niet alleen in het hoofdlichaam.

De implicaties van deze locatie worden ondersteund door wat de onderzoekers ontdekten met betrekking tot de receptoren van het brein voor deze chemicaliën. Ze ontdekten dat een specifiek type serotonine-receptor, die het doelwit is van psychedelische drugs, ook in kleine aantallen op het Golgi-apparaat aanwezig is. Hoewel de meeste van deze receptoren op het celoppervlak of in de kern worden gevonden, bevindt een duidelijke groep zich nabij het Golgi-apparaat. De studie suggereert een model waarbij het INMT-enzym een lokale zak van DMT creëert aan de buitenkant van het Golgi-apparaat. Omdat DMT gemakkelijk door celmembranen kan passeren, zou het in het Golgi-compartiment kunnen glippen en zich kunnen binden aan de receptoren die daar wachten. Dit proces zou een natuurlijke manier kunnen zijn waarop het brein zijn eigen structurele plasticiteit reguleert, oftewel het vermogen om te veranderen en te groeien, wat vaak verstoord is bij aandoeningen zoals depressie. De onderzoekers merkten ook op dat de activiteit van het enzym beïnvloed kan worden door de energietoestand van de cel, zoals tijdens condities met een laag zuurstofgehalte, wat erop wijst dat het brein deze verbindingen mogelijk meer produceert tijdens perioden van stress als een beschermende maatregel.

Dit werk beweert niet het volledige mysterie van endogene psychedelica te hebben opgelost, noch bewijst het dat het brein DMT produceert in dezelfde hoeveelheden als wanneer iemand het als een drug inneemt. In plaats daarvan biedt het de eerste concrete kaart van de fabrieksvloer waar deze productie waarschijnlijk plaatsvindt. Door aan te tonen dat het enzym en de receptor buren zijn in dezelfde cellulaire wijk, biedt de studie een plausibele verklaring voor hoe het brein zijn eigen psychedelica-achtige signalen zou kunnen genereren en gebruiken. De bevindingen suggereren dat de ruimtelijke organisatie van deze moleculen net zo belangrijk is als hun chemische structuur. Als het vermogen van het brein om deze verbindingen te bouwen inderdaad gekoppeld is aan de gezondheid van het Golgi-apparaat, dan kunnen verstoringen in dit cellulaire sorteercentrum een rol kunnen spelen bij neurologische ziekten. Dit onderzoek transformeert het idee van endogene psychedelica van een theoretische mogelijkheid naar een fysieke realiteit met een gedefinieerde locatie, en biedt een nieuw kader voor het begrijpen van hoe de menselijke geest zichzelf van binnenuit kan reguleren.