Testing Claimed Associations of Prenatal Acetaminophen with Neurodevelopmental Disorders: Re-analysis Using Bias-Correction Methods
这项重新分析通过证明，在应用标准元分析和偏差修正方法后，自闭症谱系障碍的相关性减弱至不具有显著性，且针对其他障碍的证据并不一致，仅留下与多动症（ADHD）之间微弱且不确定的关联，从而对将产前服用对乙酰氨酚暴露与神经发育障碍联系起来的“强有力证据”这一说法提出了质疑。
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孕妇在发烧或疼痛袭来时，经常面临一个艰难的选择：是服用一种常见的非处方药来缓解症状，还是因为担心伤害发育中的胎儿而避免使用。几十年来，对乙酰氨基酚一直是应对这一困境的标准建议，被视为最安全的选择。然而，近年来，越来越多的研究表明，怀孕期间服用这种药物与儿童神经发育障碍之间存在令人不安的联系，特别是注意缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症谱系障碍。这些疾病影响大脑的发育，进而影响行为、学习和社会交往。当一项针对现有研究的大规模综述声称存在“强有力的证据”支持这种联系时，引发了激烈的辩论，并导致联邦健康公告的发布和医疗指南的重新评估。核心问题在于，观察到的联系究竟是真实的生物学效应，还是仅仅由于研究统计和分析方式所导致的。
哈佛医学院和斯坦福大学的一个研究小组决定揭开那份原始综述背后的真相。他们并没有收集新数据或进行新实验。相反，他们采用了完全相同的四十六项研究，并应用了一种更严谨的数学方法对这些研究进行处理。他们的目标是观察，当研究被正确加权，并且分析考虑到了科学家有时会无意中扭曲结果的方式时，“强有力的证据”这一结论是否依然成立。他们并未将原始综述的结论视为既定事实，而是将其视为一个需要进行压力测试的假设。
研究人员首先修正了原始工作中一个根本性的计数错误。在最初的综述中，一些研究因为报告了多个不同的子分析而被重复计算，而规模较大但子分析较少的研究则被计数的次数较少。这使得拥有许多子问题的较小研究获得了不成比例的权重。新团队通过确保每项研究针对每个特定结果仅被计数一次，纠正了这一问题。当他们进行这一简单的调整后，该药物与自闭症谱系障碍之间的联系消失了。曾经暗示存在联系的统计学证据不复存在，其结果与随机偶然性的结果无异。
接下来，团队应用了八种旨在检测和纠正发表偏倚（publication bias）的统计工具。这些方法就像过滤器，询问进入综述的研究是否是唯一发现阳性结果的研究，而那些发现无效应的研究是否被藏在了抽屉里。他们还测试了“可信度天花板”（credibility ceiling），这一概念承认，由于存在研究人员无法测量的隐藏因素，任何单一的观察性研究都无法百分之百确定因果关系。当他们应用这些过滤器时，与自闭症的联系依然不存在。与其他神经发育障碍的联系也随之瓦解，在某些情况下，统计信号甚至发生了反转，这表明原始的研究结果很可能是分析过程中的人为产物，而非现实世界的真相。
只有与注意缺陷/多动障碍（ADHD）的联系显示出了一定的韧性，但即便如此，这种联系也是脆弱的。虽然在大多数方法下仍存在微弱的信号，但当研究人员假设存在适度的不确定性（这是信任观察性数据的标准要求）时，该信号便失去了统计学显著性。此外，当团队将研究中使用的所有不同类型的测量指标转换为统一且一致的尺度时，该联系的证据显著减弱。漏斗图（一种用于识别偏倚的可视化工具）显示，原始分析隐藏了显著的不对称性；一旦数据经过协调处理，该图表显示，许多具有负面结果的缺失研究很可能未被报道，这是发表偏倚的一个典型迹象。
研究人员还调查了为什么原始综述将某些研究评为“高质量”。他们发现评分系统中存在循环逻辑：该综述给予那些发现更大效应的研究更高分，从而变相惩罚了那些使用最稳健的方法来排除家族性混杂因素的研究。那些通过比较兄弟姐妹来控制遗传和环境因素（这是证明因果关系最强有力的工具）的研究得分较低，因为它们发现的关联较弱或没有关联。当新团队筛选出仅包含原始综述认为“最佳”的研究时，药物有害性的信号反而增强了，这证实了其评分系统是倾向于寻找效应而非寻找真相的。
最终，这项重新分析表明，关于孕期使用对乙酰氨基酚与神经发育障碍之间存在“强有力证据”的说法，在对相同底层数据进行严谨的定量重新检查后无法成立。一旦对研究进行正确的加权，与自闭症的关联似乎并不存在，与其他障碍的联系也不够稳健。虽然在 ADHD 方面仍存在一个依赖于方法的微弱信号，但它不足以支持原始结论中关于可能存在关系的判断。研究结果表明，文献中观察到的联系很可能是由于研究组合的方式以及观察性研究本身的局限性造成的，而非确定的生物学危害。作者提醒说，尽管证据显示存在危害的证据很弱，但在怀孕期间使用药物的决策仍然是一个复杂的问题，涉及必须由患者和医生仔细权衡的风险平衡。
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