Cerebrospinal fluid hemolysis precedes secondary brain injury after aneurysmal subarachnoid hemorrhage
这项研究表明，脑脊液溶血以及随之发生的红细胞吞噬反应，在清除剂蛋白耗竭的同时发生，且发生在动脉瘤性蛛网膜下腔出血后继发性脑损伤之前并对其具有预测作用，这表明持续的血红蛋白清除可能是一种可行的治疗策略。
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当脑血管破裂时，最初的破裂往往是可存活的，但对许多患者而言，真正的危险在于几天后发生的情况。在动脉瘤导致血液渗入大脑周围的液体后，身体自身的清理机制有时会转而攻击它试图保护的组织本身。渗入这种液体的红细胞最终会破裂，释放出一种称为血红蛋白的物质。虽然血红蛋白在红细胞内对于携带氧气至关重要，但当它游离在脑液中时，就会具有毒性。它会剥夺保护性化学物质，引起氧化应激，并引发导致脑细胞受损的炎症。这种继发性损伤是导致长期残疾和死亡的主要原因，然而，医生们一直难以准确预测它何时会袭来，或如何在损伤开始前将其阻止。
一项涉及数百名患者和数千份液体样本的新研究，现在已经精准定位了发生在这一继发性损伤之前的特定生物过程。来自一个大型国际团队的研究人员，在与曾遭受脑出血的患者合作的过程中，追踪了大脑周围液体在两周内每天的变化情况。他们寻找了五种不同生物过程的迹象：炎症、脑细胞损伤、身体对渗漏血液的反应、血液中蛋白质的进入，以及红细胞的破碎。他们的目标是观察哪种生物过程在患者出现新的脑损伤（如脑血管狭窄或类中风事件）迹象之前开始上升。
该团队分析了直接从置入大脑脑室的管子中抽取的液体，这是治疗严重出血患者的标准程序。在研究过程中，他们从259名患者身上收集了超过2,400份样本。利用先进的实验室技术，他们测量了22种不同的标志物，以构建大脑液体内部情况的详细图景。他们将这些标志物分为五类，以观察哪条生物途径最为活跃。研究人员发现，在患者遭受继发性损伤的那一天，全身性炎症和脑细胞损伤的迹象确实很高。然而，当他们观察伤情发生前的几天时，情况却大不相同。虽然炎症和脑细胞损伤确实存在，但它们并不能可靠地预示接下来的三天内会出现损伤。
相反，唯一持续在首次出现新损伤信号之前上升的，是与红细胞破碎以及身体尝试吞噬和清除这些破碎细胞相关的信号。研究表明，随着液体中的红细胞开始发生溶血（即破裂），与此事件相关的特定标志物水平显著上升。这种上升发生在采样时仍处于稳定状态、但在随后72小时内会发生继发性损伤的患者身上。研究人员计算出，每当这些标志物出现一个标准增量，患者在未来三天内发生损伤的概率就会以清晰且可衡量的幅度上升。即使在使用不同的统计方法以确保结果并非偶然时，这一模式依然成立。
或许最令人震惊的发现是，人体针对这种毒性的自然防御机制发生了什么。脑液中含有特殊的蛋白质，它们像海绵一样，通过吸收破碎细胞释放出的有毒血红蛋白来防止损伤。研究显示，这些保护性蛋白质正以惊人的速度被消耗。其中一种关键蛋白质——结合珠蛋白（haptoglobin）的水平在两周内下降到了初始量的不到3%，而另一种蛋白质——血红蛋白结合珠蛋白（hemopexin）的水平则下降到了约12%。相比之下，其他仅仅是从血液漂移到液体中的蛋白质并没有消失得那么快。这表明，大脑的自然清理系统正因破碎细胞的数量之巨而被压垮和耗尽，使得大脑在自由血红蛋白的毒性影响面前变得脆弱不堪。
研究人员明确排除了全身性炎症或即时脑细胞损伤是能够预测未来损伤的主要驱动因素的可能性。虽然这些因素在损伤发生时确实存在，但它们并未表现出与红细胞破碎相同的、具有前瞻性的强信号。研究还阐明，危险不仅来自于血液的存在，更来自于细胞破裂并释放其内容的特定过程。这一区别至关重要，因为它将关注点从单纯监测炎症转向了监测细胞破坏的具体机制以及保护性蛋白质的耗尽情况。
这项工作提供了脑出血后发生的生物事件的清晰时间线。它表明，红细胞的破碎是一个上游事件，为继发性损伤铺平了道路，且发生在临床症状出现之前。研究结果表明，干预窗口可能比此前认为的更宽，即发生在这些红细胞标志物上升以及保护性蛋白质被耗尽的时期。通过识别这一特定序列，该研究为新疗法提供了潜在目标，例如补充耗尽的保护性蛋白质，以在连锁反应导致大脑遭受永久性伤害之前阻止它。数据并未证明添加这些蛋白质可以治愈该病症，但它有力地支持了这样一个观点：这样做可能是预防脑出血后继发性损伤的一个逻辑性的下一步。
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