Urine DNA methylation as a potential diagnostic and surveillance tool in non-muscle invasive bladder cancer in Thailand: A pilot study
这项初步研究表明，尿液细胞游离DNA甲基化谱分析，特别是通过识别如MIR124-3、IRX4和LHX1-DT等高甲基化生物标志物，能够稳健地将非肌层浸润性膀胱癌与健康对照组区分开来，为诊断和监测提供了一种极具前景的无创替代方案，且该研究是在泰国人群队列中进行的。
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膀胱癌是一种经常复发的疾病。即使肿瘤被成功切除，导致肿瘤产生的细胞仍可能隐藏在膀胱内壁中并重新生长，有时甚至在数年后再次出现。由于这种高复发率，患者必须接受频繁且具有侵入性的检查，即通过插入膀胱的照相机来寻找新的生长物。这个过程令人不适且带有风险，但由于目前的非侵入性检测（如在显微镜下检查尿液）往往会错过疾病的早期迹象，这仍然是临床的标准护理手段。科学家早已知道，癌细胞携带的 DNA 带有与健康细胞不同的化学标签。这些被称为“甲基化”的标签就像开关一样，控制着基因的开启或关闭。在癌症中，这些开关经常被错误地拨动，从而使那些原本能阻止肿瘤形成的基因失活。由于膀胱是一个盛装尿液的容器，而尿液会冲刷膀胱内壁，因此它是这些癌细胞及其 DNA 片段的丰富来源。挑战在于，如何找到一种方法来读取这些微小且脆弱的 DNA 信号，而不在读取过程中将其破坏。
泰国的一个研究小组致力于测试一种直接从尿液中读取这些信号的新方法，旨在为监测膀胱癌患者创造一种更好的方式。他们专注于一种被称为“非肌层浸润性膀胱癌”的特定类型，这种癌症尚未扩散到膀胱壁的深层肌肉，但仍具有很高的复发风险。研究人员招募了五名刚刚被诊断出该疾病的患者和三名健康志愿者。在患者接受标准的肿瘤切除手术之前，团队收集了中段尿液样本。他们还采集了血液样本，并保存了切除的肿瘤组织以进行对比。其目标是观察漂浮在尿液中的 DNA 是否携带一种独特的化学特征，能够将癌症患者与健康人群区分开来。
该团队使用了一种名为“细胞游离甲基化 DNA 免疫沉淀结合高通量测序”的技术。简单来说，这种方法就像一块磁铁，只吸取那些带有特定癌症相关化学标签的 DNA 片段，而不会使用会破坏 DNA 的烈性化学物质。这是至关重要的一步，因为传统方法往往会损坏尿液中发现的极少量 DNA。当研究人员分析样本时，他们发现癌症患者尿液中的 DNA 在化学性质上与健康志愿者的不同。具体而言，他们在 DNA 中识别出了 82 个化学标签显著不同的区域。这些区域中的大多数都存在过多的标签，这种状态被称为“高甲基化”，它有效地使这些区域的基因失活。
研究人员注意到两个患者样本的表现与其他样本不同，因此他们将这两个样本单独拿出来，以观察剩余的三名患者和健康对照组是否能显示出更清晰的模式。当他们仅对这三名患者进行重新分析时，信号变得更加强烈。他们发现了 47 处癌症患者与健康人群之间存在差异的独特区域。分析显示出明显的区分，就像两组截然不同的群体站立在一起，癌症样本聚集在一起，而健康样本则形成了自己的群体。研究强调了在癌症患者尿液中被严重抑制的三个特定基因：MIR124-3、IRX4 和 LHX1-DT。这些基因在控制细胞生长和预防肿瘤方面发挥作用，它们的失活是该疾病的一个标志。
这项研究表明，通过观察尿液 DNA 中的甲基化模式，可以成功区分患有膀胱癌的人与未患病的人。研究结果指出了一组特别适用于泰国人群的遗传标记，因为癌症生物学可能会因遗传和环境而异。然而，研究人员谨慎地指出，这是一项仅涉及五名患者的小型初步研究，且所有患者均为高等级肿瘤。他们没有在低等级肿瘤患者身上测试该方法，这类肿瘤较难检测，且可能释放较少的 DNA。此外，他们在尿液中发现的 DNA 比预期要大，在分析前需要进行机械切割步骤，这增加了处理过程的复杂性。虽然研究结果令人鼓舞，并证明了该方法在原理上是可行的，但作者表示，仍需要更大规模的研究来证实这些发现，并观察该测试是否适用于所有类型的膀胱癌，之后才能将其用于常规医疗护理。这项工作为未来通过简单的尿液检测来取代或减少侵入性内窥镜检查程序奠定了基础，但那个未来仍需要更多的证据。
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