Dermal macrophages acquire a TREM2-anchored profibrotic state in antiphospholipid syndrome that is reflected in the circulation
本研究指出，抗磷脂综合征中的真皮巨噬细胞会采取一种由脂质处理和基质相互作用所驱动的、以 TREM2 为锚定的促纤维化状态，这种组织特异性程序反映在循环中可溶性 TREM2 和骨桥蛋白水平的升高上，并与肾功能不全相关。
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人体是一个庞大的血管网络，这些微小的管道将氧气和营养物质输送到我们组织的每个角落。有时，旨在保护我们的免疫系统会错误地转向攻击这些血管。在一种被称为抗磷脂综合征的疾病中，身体会产生攻击血液中蛋白质的抗体，导致慢性炎症和血液易于凝结的状态。虽然医生擅长治疗在大血管中形成的危险血栓，但对于发生在微小毛细血管中的更细微、更隐蔽的损伤，他们拥有的工具却较少。这种小血管疾病会无声无息地损害肾脏和皮肤等器官，导致溃疡和瘢痕形成，然而驱动这种缓慢损伤的生物机制在很大程度上仍是一个谜。
为了了解受损组织内部发生了什么，密歇根大学的一个研究小组转向了皮肤。因为皮肤易于获取，且与我们体内器官中的血管具有许多共同特征，它为观察疾病过程提供了一个清晰的窗口。科学家们收集了三十名抗磷脂综合征患者和十四名健康志愿者的小块皮肤样本。他们利用一种能够读取单个细胞遗传指令的强大技术，绘制出了皮肤的细胞图谱。他们寻找的不是细胞数量的变化，而是现有细胞行为的变化。
研究显示，患有该综合征的患者皮肤在其基本构成上并未发生改变；存在的细胞类型与健康皮肤中的细胞类型相似，数量也相近。然而，这些细胞的行为却大不相同。最显著的变化发现于被称为巨噬细胞的免疫细胞中，它们充当着组织的清理队和修复队。在患者体内，这些巨噬细胞已转变为一种特定的激活状态。它们开始表达高水平的名为 TREM2 的蛋白质，并开启了一系列与处理脂肪和分解细胞碎屑相关的基因。研究人员称这种状态为“脂质相关程序”，这表明这些细胞正在对一个富含受损脂肪和细胞废物的环境做出反应，而这正是慢性组织损伤的常见迹象。
这些激活的巨噬细胞并不仅仅是闲坐着；它们还在积极地与邻居进行交流。研究人员发现，这些细胞正在产生大量的名为骨桥蛋白（osteopontin）的蛋白质，已知这种蛋白质会促进瘢痕形成和纤维化。它们正向皮肤的结构细胞（如成纤维细胞，即构建组织框架的细胞）发送这种信号。作为回应，结构细胞会回传信号，其中包括一种名为载脂蛋白 E 的蛋白质，而巨噬细胞则被程序设定为接收这种蛋白质。这种在免疫细胞与结构细胞之间强烈的往复对话，创造了一个可能驱动血管增厚和瘢痕化的循环，而这正是该疾病的一个特征。
值得注意的是，研究人员发现这种特定的皮肤细胞活动并非隐藏不见。他们发现，这些皮肤细胞产生的特定蛋白质可以在血液中测量出来。血液中此类蛋白质水平较高的患者，其皮肤中表现出的激活态巨噬细胞特征也最为显著。此外，这些蛋白质在血液中的水平讲述了一个关于患者肾脏健康状况的故事。那些此类标志物水平较高的患者，其肾功能往往较低；而已经患有肾脏疾病的患者，其其中一种蛋白质（可溶性 TREM2）的水平最高。这表明，皮肤中发生的损伤反映了影响全身小血管（包括肾脏中的血管）的更广泛的问题。
这些发现为看待抗磷脂综合征提供了一种新视角，使其超越了对血栓的关注，转而关注发生在最小血管中的缓慢、瘢痕化损伤。通过识别驱动这种瘢痕化的特定免疫细胞状态，这项研究为未来的治疗指明了一个潜在目标。如果医生能够学会中断这些激活的巨噬细胞与组织细胞之间的对话，他们或许能够停止或减缓器官损伤的进展。尽管这项研究局限于单一时间点且侧重于皮肤，但组织变化与血液标志物之间的明确联系提供了一条充满希望的路径。它表明，通过观察皮肤和血液，我们可以更深入地理解这种疾病如何伤害身体，并或许找到保护身体的新方法。
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