Genomic dimensions deconstruct the clinical heterogeneity of bipolar disorder
通过对超过226,000名个体的全基因组关联数据进行元分析，本研究揭示了双相障碍的遗传结构是层级化且多维度的，而非基于亚型的，并识别出四个截然不同的临床因子、356个风险位点以及一个中脑多巴胺能—GABA能梯度，这些因素共同解释了该疾病的临床异质性。
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双相情感障碍是一种患者情绪在剧烈能量爆发期与深度悲伤期之间摆动的疾病。几十年来，医生们将这种疾病分为两大类：一种是较严重的类型，另一种是较轻微的类型。虽然这种划分有助于治疗，但它往往无法解释为什么两个具有相同诊断的患者会有如此不同的经历。一个人可能在与幻觉作斗争，而另一个人则在与快速的情绪波动或严重的焦虑症搏斗。科学家们长期以来一直怀疑，双相情感障碍背后的遗传密码比这两个分类所能容纳的内容更为复杂。他们认为，在双相情感障碍这个广泛的标签之下，存在着更小、更具体的症状模式，这些模式在家族中遗传，并对不同的生物学机制产生反应。理解这些隐藏的模式至关重要，因为这最终可能导致能够针对个人痛苦的具体原因，而非仅仅针对一般诊断的治疗方法。
现在，一个大规模的国际研究团队通过对超过22.6万人的DNA进行制图，绘制出了这些隐藏的模式。通过分析近3.8万名双相情感障碍患者与健康对照组的遗传数据，科学家们超越了标准的诊断，转而研究该疾病的具体特征，例如患者是否经历了精神病性症状、是否存在快速情绪周期或是否存在物质滥用问题。他们没有将这种障碍视为一个单一的遗传风险块，而是将其分解为四个不同的维度。这些维度就像是不同的遗传线索，交织在一起构成了疾病的全貌。第一条线索与强迫行为有关，第二条与精神病性症状（如听到不存在的声音或看到不存在的事物）有关，第三条与不稳定或失调的情绪有关，第四条则与内化问题（如焦虑和恐慌）有关。
研究表明，这四个维度解释了该疾病绝大部分的共同遗传风险。或许最令人惊讶的是，研究人员发现传统的两类双相情感障碍并不能与这些遗传线索完美契合。尽管严重型和轻微型的疾病密切相关，但它们加载在不同的遗传因子上。严重型加载在精神病性因子上，而轻微型则加载在内化因子上。这表明，这两类之间的区别不仅仅是程度上的差异，更是底层生物学结构的差异。此外，研究团队发现，一种被称为单相躁狂（即患者经历躁狂但从未有过抑郁发作）的特定情况，在遗传上更接近精神病性维度，而非内化维度，这使其与标准的严重型疾病有了明确的区别。
在寻找驱动这些模式的特定DNA位置的过程中，研究人员识别出了356个遗传风险位点。其中超过一半的位点是全新的发现，此前从未被与双相情感障碍联系起来。至关重要的是，在针对这些特定维度的研究中发现的遗传位点中，有87%在观察广泛的疾病类别时并不显著。这意味着，通过聚焦于特定的症状，科学家们发现了此前无法察觉的遗传信号。他们还确定了近250个可能参与该疾病的基因，其中近90个被认为是高置信度的候选基因。许多这些基因涉及脑细胞如何通信以及大脑如何发育，指向了一个贯穿整个障碍谱系的生物学基础。
研究还调查了哪些类型的脑细胞受影响最为严重。他们发现中脑区域（一个控制运动和奖励的深层大脑区域）存在明显的梯度。精神病性维度的遗传风险在这一区域的特定神经元中最为强烈，且随着从较轻微形式向较严重形式演变，这种风险也随之增加。这表明，精神病性症状的严重程度与这些特定脑细胞的功能有关。研究还证实，该障碍的风险根植于大脑发育早期，信号出现在产前时期并持续到婴儿期。
虽然这些发现为理解遗传图谱提供了更清晰的地图，但研究人员谨慎地指出，这只是迈向理解的一步，而非最终方案。该研究仅限于欧洲血统的人群，且他们开发的遗传风险评分目前还不足以精确预测普通人群中谁会患上该病。然而，这项工作为思考双相情感障碍提供了一个新的框架。双相情感障碍不再被视为一种具有两个版本的单一疾病，而是被理解为一种具有多种遗传路径的复杂状况。这种区分最终可能帮助医生根据患者的具体遗传特征匹配合适的治疗方案，推动该领域从“一刀切”的方法转向更加个性化的心理健康理解。
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