Suppression of the disulfidptosis ameliorates NiONPs-induced collagen deposition by hsa_circ_0007702/miR-181d-5p/SLC7A11 axis
本研究揭示了 NiONPs 诱导的肺纤维化是由 hsa_circ_0007702/miR-181d-5p/SLC7A11 轴驱动的，其中上调的 hsa_circ_0007702 通过抑制 miR-181d-5p 来增加 SLC7A11，从而抑制双硫死亡并促进胶原沉积，这表明靶向该轴以抑制双硫死亡可能成为治疗肺纤维化的一种新颖治疗策略。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
肺部被设计为具有弹性，随着每一次呼吸而扩张和收缩，以进行氧气与二氧化碳的交换。然而，当这种脆弱的组织受到慢性炎症或有毒颗粒的损伤时，身体有时会过度反应。身体并没有进行干净的修复，而是沉积了厚实、僵硬的瘢痕组织，这种状况被称为肺纤维化。这种瘢痕使得肺部变得僵硬且无法正常运作，从而缓慢地使患者窒息。虽然科学家早已知道某些工业污染物可以触发这一过程，但将身体从愈合转向瘢痕化的精确分子开关在很大程度上仍处于隐藏状态。最近，研究人员开始关注一种特定类型的细胞死亡，称为二硫死亡（disulfidptosis）。与更常见的细胞死亡形式不同，这种过程发生在细胞试图应对特定类型的化学压力时，其内部能量供应耗尽，导致细胞的结构骨架坍塌。了解有毒颗粒如何可能劫持这一机制并导致瘢痕化，可能会揭示在疾病变得不可逆转之前阻止它的新方法。
来自中国兰州大学及其附属医院的一个研究小组现在将这些线索联系了起来，展示了暴露于氧化镍纳米颗粒（一种常见的工业污染物）如何驱动这种特定类型的细胞死亡，进而导致肺部瘢痕化。氧化镍纳米颗粒是非常小的颗粒，平均尺寸仅为20纳米，广泛用于电子和制造业。吸入后，它们可以沉降在肺部的深处。研究人员想要确切知道这些颗粒是如何将健康的肺细胞转化为产生瘢痕的“工厂”的。他们专注于一个涉及特定蛋白质转运体、一种小型调节RNA分子以及一个充当“海绵”作用的环状RNA分子的分子链事件。通过对暴露于这些颗粒的大鼠和实验室中的人类肺细胞进行研究，他们追踪了从最初的化学损伤到最终胶原蛋白（瘢痕组织的主要成分）堆积的路径。
调查始于将人类肺细胞暴露于氧化镍纳米颗粒中。研究人员观察到，这些颗粒导致细胞产生过量的名为SLC7A11的蛋白质。这种蛋白质充当守门员，允许某些营养物质进入细胞，同时阻挡其他物质。在正常情况下，这个门有助于细胞生存，但当它被纳米颗粒强行撑得过大时，就会造成危险的失衡。细胞开始以极快的速度消耗其内部能量储备，导致进入一种无法维持其结构完整性的状态。这种能量危机触发了二硫死亡，即细胞的内部支架（由肌动蛋白丝组成）突然断裂并崩塌的过程。随着细胞死亡及其结构的失效，它们发出信号，导致相邻细胞产生大量的胶原蛋白，从而导致纤维化特征性的组织僵硬和瘢ک化。
为了证实这种能量危机和结构坍塌确实是罪魁祸首，科学家们对该过程进行了干预。他们使用了一种已知可以防止所观察到的特定类型细胞死亡的化学试剂。当他们将这种试剂应用于暴露于纳米颗粒的细胞时，细胞并未遭受同样的结构坍塌。细胞没有崩溃，而是保持了形状，且瘢痕组织的产生显著减少。这证明了阻止二硫死亡过程能直接减少瘢痕形成。研究人员随后仔细检查了作为问题的驱动力的蛋白质——SLC7A11。当他们使用遗传工具降低细胞中这种蛋白质的含量时，出现了同样的保护效果。细胞在暴露后得以存活，其内部能量水平保持稳定，且过度的胶原蛋白生产停止了。这证实了过活跃的SLC7A11蛋白质是驱动瘢痕过程的主要引擎。
然而，故事并未止步于蛋白质本身。研究人员需要了解是什么在指示细胞产生如此多的SLC7A11。他们发现，纳米颗粒触发了一种特定的环状RNA分子——hsa_circ_0007702的升高。在细胞生物学领域，这些环状RNA通常扮演着“海绵”的角色，吸收掉那些通常会抑制基因活性的分子。在这种情况下，这种环状RNA吸收了一种被称为miR-181d-5p的小型调节分子。通常，这种小分子会控制SLC7A11蛋白质的水平。但当环状RNA海绵吸收了它之后，这个小分子便无法履行其职责，导致SLC7A11失控。研究人员通过从细胞中移除这个环状RNA海绵进行了测试。没有了海绵，这种小型调节分子便能重新发挥功能，它抑制了SLC7A11蛋白质，从而保护了细胞免受纳米颗粒的破坏性影响。
整个链条形成了一条清晰的因果线。氧化镍纳米颗粒进入肺部并增加环状RNA海绵的水平。这个海绵吸收了保护性的调节分子，进而导致SLC7A11蛋白质变得过度活跃。过活跃的蛋白质消耗细胞能量，导致内部骨架发生被称为二硫死亡的过程。这种坍塌向组织发出信号，使其沉积厚厚的瘢痕组织。研究人员发现，通过切断这条链条中的任何环节——无论是移除环状RNA、添加回调节分子，还是阻断SLC7A11蛋白质——都能停止瘢痕化。他们也在大鼠模型中证实了这些发现，在暴露于纳米颗粒的动物肺组织中观察到了相同的分子变化。
这项研究表明，预防这种特定类型肺损伤的关键在于中断这一分子通路。通过针对该环状RNA或它所激活的蛋白质，或许可以实现在细胞死亡和随后的瘢痕化占据主导地位之前将其拦截。虽然该研究是在受控的实验室环境和动物模型中进行的，但它提供了一张详细的地图，展示了常见的工业污染物如何劫持特定的细胞死亡机制来引发疾病。这些发现为肺纤维化提供了新的视角，超越了普遍的炎症，精准定位到了一个特定的代谢故障。这种清晰度最终可能引导出能够通过维持细胞能量平衡和结构完整性来保护肺部的疗法，为未来暴露于危险纳米颗粒的人群带来希望。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。