Suppression of the disulfidptosis ameliorates NiONPs-induced collagen deposition by hsa_circ_0007702/miR-181d-5p/SLC7A11 axis

De longen zijn ontworpen om flexibel te zijn, uit te zetten en in te krimpen bij elke ademhaling om zuurstof uit te wisselen voor koolstofdioxide. Maar wanneer dit delicate weefsel wordt beschadigd door chronische ontsteking of giftige deeltjes, reageert het lichaam soms overmatig. In plaats van netjes te genezen, legt het dik, stijf littekenweefsel aan, een aandoening die pulmonale fibrose wordt genoemd. Deze littekenvorming maakt de longen rigide en onbekwaam om te functioneren, waardoor de patiënt langzaam verstikt. Hoewel wetenschappers al lang weten dat bepaalde industriële verontreinigingen dit proces kunnen triggeren, zijn de precieze moleculaire schakelaars die het lichaam van genezing naar littekenvorming omzetten, grotendeels verborgen gebleven. Recentelijk zijn onderzoekers begonnen te kijken naar een specifiek type cel dood, genaamd disulfidptosis. In tegenstelling tot de meer bekende vormen van cel dood, vindt dit proces plaats wanneer de interne energievoorraad van een cel uitgeput raakt terwijl deze probeert een specifiek type chemische stress te beheersen, waardoor het structurele skelet van de cel instort. Het begrijpen van hoe giftige deeltjes dit mechanisme kunnen kapen om littekenvorming te veroorzaken, zou nieuwe manieren kunnen onthullen om de ziekte te stoppen voordat deze onomkeerbaar wordt.

Een team van onderzoekers aan de Lanzhou Universiteit en verbonden ziekenhuizen in China heeft nu deze punten verbonden, door aan te tonen hoe blootstelling aan nikkeloxide-nanodeeltjes, een veelvoorkomend industrieel verontreinigingsmiddel, dit specifieke type cel dood aanstuurt om longlittekenvorming te veroorzaken. Nikkeloxide-nanodeeltjes zijn minuscule deeltjes, gemiddeld slechts 20 nanometer groot, die breed worden gebruikt in de elektronica en productie. Wanneer ze worden ingeademd, kunnen ze diep in de longen terechtkomen. De onderzoekers wilden precies weten hoe deze deeltjes gezonde longcellen veranderen in littekenvormende fabrieken. Ze richtten zich op een keten van moleculaire gebeurtenissen waarbij een specifieke eiwittransporter, een klein regulerend RNA-molecuul en een circulair RNA-molecuul dat fungeert als een spons betrokken zijn. Door zowel ratten die aan de deeltjes werden blootgesteld als menselijke longcellen in een laboratorium te bestudelen, volgden ze het pad van de initiële chemische belediging naar de uiteindelijke opbouw van collageen, het belangrijkste bestanddeel van littekenweefsel.

Het onderzoek begon met het blootstellen van menselijke longcellen aan nikkeloxide-nanodeeltjes. De onderzoekers observeerden dat de deeltjes ervoor zorgden dat de cellen overmatige hoeveelheden van een eiwit genaamd SLC7A11 produceerden. Dit eiwit fungeert als een poortwachter, waardoor bepaalde voedingsstoffen de cel in kunnen gaan terwijl anderen worden geblokkeerd. Onder normale omstandigheden helpt deze poort de cel te overleven, maar wanneer deze door de nanodeeltjes te ver wordt opengezet, creëert dit een gevaarlijk evenwicht. De cellen begonnen hun interne energievoorraden op een razendsnel tempo te verbruiken, wat leidde tot een toestand waarin ze hun structurele integriteit niet langer konden handhaven. Deze energiecrisis triggerde disulfidptosis, een proces waarbij het interne steigerwerk van de cel, gemaakt van actinfilamenten, plotseling knapte en instortte. Terwijl de cellen stierven en hun structuur faalde, stuurden ze signalen uit die naburige cellen ertoe aanzetten om enorme hoeveelheden collageen te produceren, wat leidde tot de verstijving en littekenvorming die kenmerkend zijn voor fibrose.

Om te bevestigen dat deze energiecrisis en structurele instorting de werkelijke boosdoeners waren, grepen de wetenschappers in het proces in. Ze gebruikten een chemisch agens dat bekend staat om het voorkomen van het specifieke type cel dood dat ze observeerden. Wanneer ze dit agens op de aan de nanodeeltjes blootgestelde cellen toepasten, leden de cellen niet onder dezelfde structurele instorting. In plaats van af te breken, behielden de cellen hun vorm en daalde de productie van littekenweefsel aanzienlijk. Dit bewees dat het stoppen van het disulfidptosis-proces de littekenvorming direct verminderde. De onderzoekers keken vervolgens nauwer naar het eiwit SLC7A11, de poortwachter die de problemen leek te drijven. Wanneer zij genetische hulpmiddelen gebruikten om de hoeveelheid van dit eiwit in de cellen te verlagen, trad hetzelfde beschermende effect op. De cellen overleefden de blootstelling, hun interne energieniveaus bleven stabiel en de overmatige collageenproductie stopte. Dit bevestigde dat het overactieve SLC7A11-eiwit de primaire motor was die het littekenvormingsproces aanjoeg.

Het verhaal eindigde echter niet bij het eiwit zelf. De onderzoekers moesten begrijpen wat de cel er eigenlijk toe aanzette om zoveel SLC7A11 te produceren. Ze ontdekten dat de nanodeeltjes een stijging triggerden in een specifiek circulair RNA-molecuul, genaamd hsa_circ_0007702. In de wereld van de celbiologie fungeren deze circulaire RNA's vaak als sponsjes, die andere moleculen opzuigen die normaal gesproken de genactiviteit onderdrukken. In dit geval zoog het circulaire RNA een klein regulerend molecuul op, genaamd miR-181d-5p. Normaal gesproken houdt dit kleine molecuul de niveaus van het SLC7A11-eiwit in toom. Maar wanneer het circulaire RNA de spons absorbeerde, kon het kleine molecuul zijn werk niet langer doen, waardoor SLC7A11 ongecontroleerd kon groeien. De onderzoekers testten dit door de circulaire RNA-spons uit de cellen te verwijderen. Zonder de spons kon het kleine regulerende molecuul weer vrij functioneren, het onderdrukte het SLC7A11-eiwit en de cellen werden beschermd tegen de schadelijke effecten van de nanodeeltjes.

Deze gehele keten van gebeurtenissen vormt een duidelijke lijn van oorzaak en gevolg. De nikkeloxide-nanodeeltjes komen de long binnen en verhogen de niveaus van de circulaire RNA-spons. Deze spons zuigt het beschermende regulerende molecuul op, wat op zijn beurt toestaat dat het SLC7A11-eiwit overactief wordt. Het overactieve eiwit put de energie van de cel uit, wat leidt tot de instorting van het interne skelet in een proces dat disulfidptosis wordt genoemd. Deze instorting geeft het signaal aan het weefsel om dikke lagen littekenweefsel aan te leggen. De onderzoekers vonden dat het verbreken van elk onderdeel in deze keten — door het verwijderen van het circulaire RNA, het toevoegen van het regulerende molecuul, of het blokkeren van het SLC7A11-eiwit — de littekenvorming stopte. Ze bevestigden deze bevindingen ook in een rattenmodel, waarbij dezelfde moleculaire veranderingen werden waargenomen in het longweefsel van dieren die aan de nanodeeltjes werden blootgesteld.

De studie suggereert dat de sleutel tot het voorkomen van dit specifieke type longschade ligt in het onderbreken van dit moleculaire pad. Door het circulaire RNA of het eiwit dat het helpt te activeren aan te pakken, zou het mogelijk zijn om de cel dood en de daaropvolgende littekenvorming te stoppen voordat deze zich vastzet. Hoewel het onderzoek werd uitgevoerd in gecontroleerde laboratoriumomgevingen en diermodellen, biedt het een gedetailleerde kaart van hoe een veelvoorkomend industrieel verontreinigingsmiddel een specifiek cel dood-mechanisme kan kapen om ziekte te veroorzaken. De bevindingen bieden een nieuw perspectief op pulmonale fibrose, waarbij ze verder gaan dan algemene ontsteking om een precieze metabole fout aan te wijzen. Deze helderheid zou uiteindelijk kunnen leiden tot therapieën die de longen beschermen door de energiebalans en de structurele integriteit van de cel te bewaren, wat hoop biedt voor degenen die in de toekomst worden blootgesteld aan gevaarlijke nanodeeltjes.