Tissue-based methylation testing as a predictor of clinical regression in patients with high- grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2/3)
这项针对 CONCERVE 研究的事后分析表明，在 p16INK4a 块阳性的 CIN2/3 活检样本中，FAM19A4/miR124-2 甲基化检测阴性是临床缓解的一个显著预测因子，尤其是在 HPV16 阳性的女性中，而 p16INK4a/Ki-67 免疫评分和 HPV E4 表达则未显示出这种关联。
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子宫颈是子宫的下部，其间守护着一片细胞景观，这些景观有时会发生导致癌症的变化。这些被称为宫颈上皮内瘤变的改变，通常是由一种名为人类乳头瘤病毒（HPV）的持续感染引起的。虽然医学指南建议移除这些异常细胞以预防癌症，但人体的免疫系统却具有惊人的自我清除能力。事实上，很大一部分此类病变，特别是在年轻女性中，会在无需任何手术干预的情况下自行消失。这给医生带来了一个艰难的抉择：为了安全起见对每位患者进行治疗，从而面临不必要的风险和对未来怀孕可能产生的并发症；或者采取观察等待的策略，同时承担着病变恶化的极低风险。挑战在于如何区分哪些女性的病变会消失，而哪些会持续或生长。
为了解决这个问题，研究人员开始寻找隐藏在细胞内部的分子线索。其中一个线索是一种被称为 DNA 甲基化的化学过程，它就像一个开关，可以开启或关闭基因。在宫颈健康背景下，一些原本有助于抑制肿瘤的特定基因，其“开关”被翻转的方式会发出高癌症风险的信号。一种寻找这些特定开关的检测方法——即 FAM19A4/miR124-2 甲基化检测——已显示出在预测病变是否可能退缩方面具有前景。然而，大多数此类检测都是在从宫颈表面采集的拭子样本上进行的。一项新研究旨在探讨是否也可以直接在病理学家在显微镜下检查的组织样本上进行这项测试，从而更直接地观察病变的真实本质。
由阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）的 Flavia Runello 领导的一个研究小组，对一组已经参与了名为 CONCERVE 的大型研究的女性进行了详细的随访分析。这些女性被诊断出患有高级别宫颈病变，但由于病变较小，足以被密切监测而无需立即移除。在两年的时间里，研究人员观察了哪些病变消失了，哪些病变留存了下来。随后，研究团队提取了这些女性的原始组织样本，并对其进行了一系列测试。他们寻找了上述特定的 DNA 甲基化标记物的存在情况。他们还检查了组织中另外两种广为人知的生物学标志物：一种是名为 p16INK4a 的蛋白质，另一种是 Ki-67 蛋白质，它们常用于评估病变的严重程度；以及一种名为 HPV E4 的蛋白质，它指示病毒是否正在积极产生新的副本。
结果清晰地展示了不同类型测试之间的区别。当研究人员观察 p16INK4a 和 Ki-67 蛋白质时，他们发现这些标记物的强度并不能帮助预测病变是否会消失。同样，代表病毒活跃复制的 HPV E4 蛋白质的存在也与结局没有关联。然而，DNA 甲基化检测的故事则完全不同。在 FAM19A4/miR124-2 甲基化检测呈阴性的女性中，其病变更有可能自行消失。具体而言，大约 76% 的甲基化检测阴性女性经历了临床退缩，这意味着她们的病变不再可检测到或已恢复正常。相比之下，只有约 45% 的甲基化检测阳性女性看到了病变退缩。
当研究人员将重点放在感染了 HPV16（最常见的风险株）的女性身上时，这种差异更加显著。在携带这一特定毒株的女性中，甲基化检测阴性的女性退缩率接近 66%，而甲基化检测阳性的女性退缩率仅为 30% 左右。数据表明，甲基化检测提供了一个强大的信息层面，超越了标准显微镜检查所能展示的内容。它似乎表明，即使病变在显微镜下看起来很严重，只要缺乏这些特定的化学标记物，就意味着人体很可能会成功处理该感染。
该研究还证实，从组织活检中获得的结果与来自同一组女性的拭子检测结果高度吻合，这表明组织检测同样可靠。这一发现意义重大，因为这意味着医生不需要为了获取这种预后信息而等待单独的拭子检测；他们可以直接利用初始诊断时已有的组织样本。研究人员发现，他们测试的传统标记物（如蛋白质评分和病毒生产标记物）并未提供同样的预测能力。虽然该研究的局限性在于针对的是一组患有较小病变且已经在接受监测的女性，但其发现指向了一种更加个性化的诊疗方式。通过识别那些病变最有可能消失的女性，医生可以潜在地为更多患者采取“观察等待”策略，从而避免手术及其相关的风险，同时仍对那些病变更有可能持续的患者保持严密监控。
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