Clinical Manifestations and Immunologic Features of Chediak–Higashi Syndrome: A 12-Year National Registry Study from Iran

技术摘要：切迪亚克-希吉综合征（Chediak–Higashi Syndrome）的临床表现与免疫学特征：一项来自伊朗的 12 年国家登记研究

问题陈述
切迪亚克-希吉综合征（CHS）是一种罕见的常染色体隐性遗传性先天性免疫缺陷病，由 LYST 基因的双等位基因突变引起。虽然涉及细胞内囊泡动力学缺陷和巨型细胞质颗粒的病理生理机制已得到证实，但关于其临床和免疫学谱系的基于人群的数据仍然匮乏，特别是在中东地区。现有文献多局限于孤立的病例报告和小规模系列研究，这往往导致由于早期症状的非特异性以及许多地区缺乏可及的分子或功能检测，从而造成诊断延误。迫切需要开展基于登记库的队列研究，以表征特定地理背景下的疾病负担、诊断延迟和预后情况，从而为临床实践提供参考。

方法学
本研究采用回顾性队列设计，利用了伊朗原发性免疫缺陷登记库（IPIDR）的数据。研究对象为 2011 年 4 月至 2023 年 3 月期间登记的 23 例确诊为 CHS 的患者。纳入标准要求通过 ESID 标准确诊，即存在特征性的细胞学发现（外周血白细胞中存在巨型胞质颗粒）和/或鉴定出致病性 LYST 基因变异。

数据从标准化登记记录中提取，涵盖三个领域：

1. 人口统计学： 年龄、性别、父母近亲结婚情况、家族史和生存状态。
2. 临床： 症状出现年龄和诊断年龄、诊断延迟、表现症状、反复感染、皮肤/神经系统特征、器官肿大以及加速相的发生。
3. 实验室/免疫学： 全血细胞计数、肝酶水平、免疫球蛋白水平、淋巴细胞亚群以及可获得的可用功能免疫检测结果。

统计分析使用 IBM SPSS Statistics (v22.0) 进行，连续变量以中位数及四分位距（IQR）表示，分类变量以频率和百分比表示。

主要结果

• 人口统计学与生存率： 该队列包含 23 例患者（14 男 9 女）。父母近亲结婚率较高，在 18 例患者中存在（78.3%）。数据提取时的中位年龄为 216 个月。在最终随访时，21 例患者（91.3%）存活；一名患者死于败血症；一名患者状态不明。
• 诊断时间线： 症状通常开始于中位年龄 12 个月（IQR: 6.5–18），但诊断中位年龄为 24 个月（IQR: 12–48），导致诊断延迟中位数为 5.8 个月。
• 临床表现： 最常见的临床特征包括反复呼吸道和皮肤感染、部分部分性眼皮肤白症、银发、眼震、肝脾肿大和泛血细胞减少症。肠病是最频繁的具体表现（43.5%），其次是肺炎和慢性腹泻（各占 39.1%）。发热是主要的初始表现症状（60.9%）。
• 血液学与生化发现： 泛血细胞减少症十分普遍，中位血红蛋白为 9.2 g/dL，血小板为 125,000/µL。肝酶经常升高（中位 AST: 45 U/L；ALT: 36 U/L；ALP: 377 U/L）。
• 免疫学特征： 尽管存在免疫缺陷，但淋巴细胞计数和免疫球蛋白水平基本保持正常。中位 IgG 为 1,350 mg/dL，CD3+ T 细胞百分比接近正常（61.5%）。然而，研究指出，尽管细胞数量正常，但细胞毒性功能在性质上受损，这与脱颗粒缺陷的已知病理生理机制一致。

核心贡献

• 区域特征化： 本研究提供了首次基于登记库的伊朗 CHS 全面特征描述，填补了中东人群数据的空白。
• 诊断延迟量化： 研究量化了显著的诊断延迟（中位约 6 个月），凸显了由于症状与常见儿科感染重叠，在幼儿期识别 CHS 的挑战。
• 临床谱系定义： 本文详细说明了该队列中各项表现的具体频率，将肠病和慢性腹泻确定为除了经典的白症、感染和出血倾向之外的高发特征。
• 登记库的效用： 研究证明了国家登记库（IPIDR）在捕捉对于难以通过传统试验设计进行研究的超罕见疾病的真实世界数据方面的价值。

意义与主张
作者主张，伊朗的 CHS 表现为一种早期发病、多系统受累的疾病，具有显著的感染和血液学负担。研究强调，尽管该队列的生存率与历史数据相比似乎较好（可能归功于感染管理的改善），但进展为加速相（一种类似于 HLH 的高炎症状态）的风险仍然是一个关键威胁。

本文强调，鉴于高度的近亲结婚率，对高风险家庭进行早期遗传筛查以及在加速相发生前及时转诊进行造血干细胞移植（HSCT）对于获得治愈性结果至关重要。结论指出，基于登记库的数据对于表征此类罕见疾病、指导临床决策、遗传咨询以及未来的前瞻性研究是不可或缺的。作者也审慎地指出了局限性，包括数据的回顾性性质、功能性检测可能存在的不完整性以及由于疾病罕见性导致的样本量较小。