Clinical Manifestations and Immunologic Features of Chediak–Higashi Syndrome: A 12-Year National Registry Study from Iran

Resumen Técnico: Manifestaciones Clínicas y Características Inmunológicas del Síndrome de Chediak–Higashi: Un Estudio de Registro Nacional de 12 Años en Irán

Planteamiento del Problema
El síndrome de Chediak–Higashi (CHS) es un error innato de la inmunidad autosómico recesivo poco común causado por mutaciones bialélicas en el gen LYST. Aunque la fisiopatología que involucra la dinámica defectuosa de las vesículas intracelulares y los gránulos citoplasmáticos gigantes está establecida, los datos basados en la población con respecto a su espectro clínico e inmunológico siguen siendo escasos, particularmente en las poblaciones de Oriente Medio. La literatura existente se limita en gran medida a informes de casos aislados y series pequeñas, lo que a menudo resulta en un diagnóstico tardío debido a la naturaleza inespecífica de los síntomas tempranos y la falta de pruebas moleculares o funcionales accesibles en muchas regiones. Existe una necesidad crítica de estudios de cohorte basados en registros para caracterizar la carga de la enfermedad, el retraso diagnóstico y los resultados en contextos geográficos específicos para informar la práctica clínica.

Metodología
Este estudio empleó un diseño de cohorte retrospectivo utilizando datos del Registro de Inmunodeficiencia Primaria de Irán (IPIDR). La población del estudio comprendió 23 pacientes con un diagnóstico confirmado de CHS registrado entre abril de 2011 y marzo de 2023. Los criterios de inclusión requirieron un diagnóstico establecido mediante los criterios de la ESID, específicamente la presencia de hallazgos citológicos característicos (gránulos citoplasmáticos gigantes en leucocitos de sangre periférica) y/o la identificación de variantes patogénicas en el gen LYST.

Los datos se extrajeron de registros estandarizados del registro que cubrían tres dominios:

1. Demografía: Edad, sexo, consanguineidad parental, antecedentes familiares y estado de supervivencia.
2. Clínica: Edad al inicio de los síntomas y al diagnóstico, retraso diagnóstico, síntomas de presentación, infecciones recurrentes, características dermatológicas/neurológicas, organomegalia y ocurrencia de la fase acelerada.
3. Laboratorio/Inmunología: Hemogramas, enzimas hepáticas, niveles de inmunoglobulina, subconjuntos de linfocitos y resultados de ensayos inmunológicos funcionales cuando estuvieran disponibles.

El análisis estadístico se realizó mediante IBM SPSS Statistics (v22.0), presentando las variables continuas como medianas con rangos intercuartílicos (IQR) y las variables categóricas como frecuencias y porcentajes.

Resultados Clave

• Demografía y Supervivencia: La cohorte incluyó 23 pacientes (14 hombres, 9 mujeres). La consanguineidad parental fue alta, presente en 18 pacientes (78.3%). La mediana de edad en la extracción de datos fue de 216 meses. Al final del seguimiento, 21 pacientes (91.3%) estaban vivos; un paciente falleció por sepsis y el estado de uno era desconocido.
• Cronología del Diagnóstico: Los síntomas comenzaron típicamente a una edad mediana de 12 meses (IQR: 6.5–18), pero la edad mediana al diagnóstico fue de 24 meses (IQR: 12–48), lo que resultó en un retraso diagnóstico mediano de 5.8 meses.
• Manifestaciones Clínicas: Las características clínicas más comunes incluyeron infecciones respiratorias y cutáneas recurrentes, albinismo oculocutáneo parcial, cabello plateado, nistagmo, hepatosplenomegalia y pancitopenia. La enteropatía fue la manifestación específica más frecuente (43.5%), seguida de neumonía y diarrea crónica (39.1% cada una). La fiebre fue el síntoma inicial predominante (60.9%).
• Hallazgos Hematológicos y Bioquímicos: La pancitopenia fue prevalente, con una hemoglobina mediana de 9.2 g/dL y plaquetas de 125,000/µL. Las enzimas hepáticas estuvieron frecuentemente elevadas (mediana de AST: 45 U/L; ALT: 36 U/L; ALP: 377 U/L).
• Perfil Inmunológico: A pesar de la inmunodeficiencia, los recuentos de linfocitos y los niveles de inmunoglobulina se mantuvieron mayormente preservados. La IgG mediana fue de 1,350 mg/dL y los porcentajes de células T CD3+ estuvieron cerca de la normalidad (61.5%). Sin embargo, el estudio señala que la función citotóxica está cualitativamente alterada a pesar de la normalidad en el número de células, lo cual es consistente con la fisiopatología conocida de la degranulación defectuosa.

Contribuciones Clave

• Caracterización Regional: Este estudio proporciona la primera caracterización exhaustiva basada en registros del CHS en Irán, llenando un vacío en los datos relativos a las poblaciones de Oriente Medio.
• Cuantificación del Retraso Diagnóstico: Cuantifica un retraso diagnóstico significativo (mediana de ~6 meses), resaltando el desafío de reconocer el CHS en la infancia temprana debido a los síntomas que se superponen con infecciones pediátricas comunes.
• Definición del Espectro Clínico: El artículo detalla la frecuencia específica de las manifestaciones en esta cohorte, identificando la enteropatía y la diarrea crónica como características altamente prevalentes junto con la tríada clásica de albinismo, infecciones y tendencias de sangrado.
• Utilidad del Registro: Demuestra el valor de los registros nacionales (IPIDA) para capturar datos del mundo real para trastornos ultra-raros que son difíciles de estudiar mediante diseños de ensayos convencionales.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que el CHS en Irán se presenta como un trastorno multisistémico de inicio temprano con una carga infecciosa y hematológica sustancial. El estudio subraya que, si bien las tasas de supervivencia en esta cohorte parecen favorables en comparación con los datos históricos (probablemente debido a la mejora en el manejo de las infecciones), el riesgo de progresión a la fase acelerada (un estado hiperinflamatorio similar a la linfohistiocitosis hemofagocítica o HLH) sigue siendo una amenaza crítica.

El documento enfatiza que el cribado genético temprano en familias de alto riesgo (dada la alta tasa de consanguineidad) y la derivación oportuna para el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) antes del inicio de la fase acelerada son esenciales para obtener resultados curativos. Concluye que los datos basados en registros son indispensables para caracterizar tales trastornos raros y guiar la toma de decisiones clínicas, el asesoramiento genético y futuros estudios prospectivos. Los autores señalan modestamente las limitaciones, incluyendo la naturaleza retrospectiva de los datos, la posible incompletitud de los ensayos funcionales y el pequeño tamaño de la muestra inherente a la rareza de la enfermedad.