An integrative network medicine approach identifies Erlotinib as a repurposed therapeutic candidate for obesity
本研究建立了一个细胞类型特异性的整合网络医学框架，该框架识别并验证了通过靶向 BMP2K 以调节脂质代谢和炎症，从而将老药新用的抗癌药物厄洛替尼（Erlotinib）作为治疗肥胖的潜在候选药物。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。 阅读完整免责声明
肥胖不仅仅是体重的过度增加；它是一种复杂的生理状态，即身体的脂肪组织不再正常运作。在这些组织内部，储存能量的微小细胞和对抗感染的细胞开始出现功能障碍，从而引发一种低水平、慢性的炎症之火，破坏了身体处理糖分和脂肪的方式。几十年来，科学家们一直试图寻找能够修复这一问题的药物，但从零开始研发新药既缓慢又昂贵，且往往以失败告终。一种不同的策略应运而生，被称为药物重定向（drug repurposing）。研究人员不再去发明新的分子，而是观察已经获准用于治疗其他疾病（如癌症或心脏病）的药物，看看它们是否可能对肥胖症有效。这种方法更快，因为药物的安全性已经得到证实。然而，挑战在于弄清楚药物究竟应该针对人体内的哪些细胞，因为人体由数千种不同的细胞类型组成，这些细胞根据其所在位置的不同而表现出不同的特性。
来自湖南师范大学和河南中医药大学的一个研究小组通过构建人类肥胖者脂肪组织的详细图谱解决了这一问题。他们并不仅仅将组织作为一个整体来观察；他们使用了一种高分辨率技术来检查单个细胞，并将它们根据特定的功能进行分组。他们重点关注了脂肪的两个主要区域：储存在皮肤下的脂肪以及深藏在腹部的脂肪，后者与健康风险密切相关。通过将这种细胞图谱与大规模肥胖遗传学研究相结合，他们确定了四类在肥胖个体中表现异常的特定细胞群。这些细胞群包括皮下脂肪和腹部脂肪中的脂肪储存细胞以及免疫细胞。研究人员随后利用计算机模型追踪了这些细胞如何相互通信，以及哪些基因驱动了它们的失调。
利用这个详细的网络，团队运行了一项搜索，以寻找能够中断这些有害信号的现有药物。计算机分析指向了一种名为厄洛替尼（Erlotinib）的药物。厄洛替尼已被批准用于治疗某些类型的癌症，通过阻断一种有助于肿瘤生长的特定蛋白质来发挥作用。研究人员发现，这种蛋白质以及与之相关的其他蛋白质，在肥胖者的脂肪细胞中同样活跃。为了确保这种联系是真实的而非巧合，他们使用了一种观察遗传数据的方法，以查看这些蛋白质的变化是否确实会导致肥胖。结果支持了靶向这些蛋白质可能有所帮助的观点。随后，他们利用计算机模拟检查了厄洛替尼分子是否能物理性地嵌入并结合到脂肪细胞内的特定蛋白质中，发现其结合具有很强的稳定性。
为了测试这一想法在生物系统中的效果，研究人员转向了斑马鱼——这是一种常用于医学研究的小型鱼类，因为它们的身体对药物的反应与人类相似。他们给斑鱼喂食高脂肪饮食使其变得肥胖，然后给予厄洛替尼治疗。接受药物治疗的鱼比未接受治疗的肥胖鱼体重增加显著减少，且身体测量指标有所改善。在它们的体内，该药物降低了甘油三酯（血液中的一种脂肪类型）的水平，并减少了指示身体储存更多脂肪的基因表达。它还平息了负责炎症的基因。研究还确定了一种名为 BMP2K 的特定蛋白质，该蛋白在肥胖鱼体内水平升高，并被药物降低，这表明该蛋白质可能是药物发挥作用的关键部分。
研究人员得出结论，厄洛厘尼展现出了作为肥胖症治疗手段的前景，这并非因为它是一项新发明，而是因为它针对了疾病中发生故障的特定细胞机制。虽然该药物目前用于治疗癌症，但这项研究表明，它可以被重新定位用于帮助管理体重和代谢。团队强调，他们的发现是基于计算机模型和动物实验，该药物在人类身上的效果仍需在未来的临床试验中得到证实。尽管如此，这项工作提供了一个清晰的范例，展示了如何在单细胞水平上观察人体，从而发现利用旧药物的新途径，为这种影响全球数百万人健康的疾病提供了潜在的解决路径。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。