An integrative network medicine approach identifies Erlotinib as a repurposed therapeutic candidate for obesity
Cette étude établit un cadre de médecine intégrative spécifique aux types cellulaires qui identifie et valide le repositionnement de l'Erlotinib en tant que candidat thérapeutique potentiel pour l'obésité en ciblant BMP2K afin de moduler le métabolisme des lipides et l'inflammation.
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L'obésité est bien plus qu'un simple excès de poids ; c'est un état complexe où les tissus adipeux du corps cessent de fonctionner correctement. À l'intérieur de ces tissus, de minuscules cellules qui stockent l'énergie et des cellules qui combattent l'infection commencent à dysfonctionner, créant un feu d'inflammation chronique de faible intensité qui perturbe la façon dont le corps gère le sucre et les graisses. Pendant des décennies, les scientifiques ont tenté de trouver des médicaments pour réparer cela, mais la création de nouvelles molécules à partir de zéro est lente, coûteuse et échoue souvent. Une stratégie différente a émergé, appelée le repositionnement de médicaments. Au lieu d'inventer une nouvelle molécule, les chercheurs examinent des médicaments déjà approuvés pour d'autres maladies, telles que le cancer ou les troubles cardiaques, pour voir s'ils pourraient fonctionner pour l'obésité. Cette approche est plus rapide car la sécurité du médicament est déjà connue. Le défi, cependant, a été de déterminer exactement quelles cellules du corps un médicament devrait cibler, car le corps humain est composé de milliers de types de cellules différents qui se comportent différemment selon l'endroit où elles sont situées.
Une équipe de chercheurs de l'Université Normale de Hunan et de l'Université de Médecine Chinoise du Henan a abordé ce problème en construisant une carte détaillée du tissu adipeux chez les personnes souffrant d'obésité. Ils n'ont pas seulement regardé le tissu dans son ensemble ; ils ont utilisé une technique à haute résolution pour examiner les cellules individuelles, en les séparant en groupes basés sur leurs fonctions spécifiques. Ils se sont concentrés sur deux zones principales de graisse : la graisse stockée juste sous la peau et la graisse profonde dans le ventre, qui est plus étroitement liée aux risques pour la santé. En combinant cette carte cellulaire avec de vastes études génétiques sur l'obésité, ils ont identifié quatre groupes spécifiques de cellules qui se comportaient anormalement chez les individus obèses. Ces groupes comprenaient des cellules de stockage de graisse et des cellules immunitaires dans la graisse sous-cutanée et la graisse abdominale. Les chercheurs ont ensuite utilisé des modèles informatiques pour tracer la manière dont ces cellules communiquent entre elles et quels gènes entraînent leur dysfonctionnement.
En utilisant ce réseau détaillé, l'équipe a lancé une recherche pour trouver des médicaments existants capables d'interrompre ces signaux nocifs. L'analyse informatique a désigné un médicament appelé Erlotinib. L'Erlotinib est déjà approuvé pour traiter certains types de cancer en bloquant une protéine spécifique qui aide les tumeurs à croître. Les chercheurs ont découvert que cette même protéine, ainsi que d'autres liées à celle-ci, étaient également actives dans les cellules adipeuses des personnes obèses. Pour s'assurer que cette connexion était réelle et non une simple coïncidence, ils ont utilisé une méthode statistique qui examine les données génétiques pour voir si les changements dans ces protéines causent réellement l'obésité. Les résultats ont soutenu l'idée que cibler ces protéines pourrait aider. Ils ont ensuite utilisé des simulations informatiques pour vérifier si la molécule d'Erlotinib pouvait physiquement s'insérer et se lier aux protéines spécifiques à l'intérieur des cellules adipeuses, constatant qu'elle le faisait avec une forte stabilité.
Pour tester si cette idée fonctionnait dans un système vivant, les chercheurs se sont tournés vers le poisson-zèbre, un petit poisson souvent utilisé dans la recherche médicale car son corps réagit aux médicaments de manière similaire à l'humain. Ils ont nourri les poissons avec un régime riche en graisses pour les rendre obèses, puis leur ont administré de l'Erlotinib. Les poissons traités avec le médicament ont pris significativement moins de poids que les poissons obèses non traités, et leurs mesures corporelles se sont améliorées. À l'intérieur de leur corps, le médicament a abaissé les niveaux de triglycérides, un type de graisse dans le sang, et a réduit l'expression des gènes qui ordonnent au corps de stocker plus de graisse. Il a également calmé les gènes responsables de l'inflammation. L'étude a également identifié une protéine spécifique appelée BMP2K, qui s'est avérée élevée chez les poissons obèses et réduite par le médicament, suggérant que cette protéine pourrait être un élément clé de la manière dont le médicament agit.
Les chercheurs ont conclu que l'Erlotinib est prometteur comme traitement de l'obésité, non pas parce qu'il s'agit d'une nouvelle invention, mais parce qu'il cible la machinerie cellulaire spécifique qui déraille dans la maladie. Bien que ce médicament soit actuellement utilisé pour le cancer, cette étude suggère qu'il pourrait être repositionné pour aider à gérer le poids et le métabolisme. L'équipe a souligné que leurs conclusions sont basées sur des modèles informatiques et des tests sur des animaux, et que les effets du médicament chez l'homme devront être confirmés lors de futurs essais cliniques. Néanmoins, ce travail constitue un exemple clair de la manière dont l'observation du corps au niveau des cellules individuelles peut révéler de nouvelles façons d'utiliser de vieux médicaments, offrant une voie potentielle pour une affection qui touche des millions de personnes à travers le monde.
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