MAP4K inhibition by the CNS penetrant inhibitor famlasertib restrains medulloblastoma dissemination without developmental toxicity
本研究表明，中枢神经系统渗透性抑制剂法玛瑟替布（famlasertib）通过靶向MAP4K4以破坏细胞骨架动力学并增强细胞聚集，从而有效抑制髓母细胞瘤的侵袭与扩散，且同时避免了发育毒性。
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人类大脑是一个由错综复杂的连接构成的景观，而当肿瘤在其内部生长时，危险往往不仅在于癌症本身的质量，还在于其扩散的能力。髓母细胞瘤是一种主要影响儿童的严重脑癌，形成于小脑——即大脑中负责平衡和协调的部分。虽然外科医生通常可以切除主肿瘤，但由于单个癌细胞经常脱离并沿着大脑周围的液体旅行，在远处播种新肿瘤，使得这种疾病极难被彻底治愈。目前的治疗方法（包括侵略性手术、放疗和化疗）能有效杀死分裂中的细胞，但往往会对年幼患者发育中的大脑造成持久的损伤。科学家们长期以来一直在寻找一种不同的武器：一种不一定杀死癌细胞，而是阻止它们移动，从而有效地将它们困在原地以防止扩散的疗法。这种被称为“抗迁移疗法”（migrastatic therapy）的方法，旨在保护大脑脆弱的结构，同时中和肿瘤的侵袭能力。
苏黎世大学儿童医院和苏黎近大学的一个研究小组通过研究一种名为法姆拉瑟替布（famlasertib）的药物，在实现这一目标方面迈出了重要一步。这种化合物已知能够穿过血液与大脑之间的保护屏障，并在保护神经细胞免受压力方面显示出潜力。研究人员将注意力集中在癌细胞内一种被称为 MAP4K4 的特定蛋白质上，该蛋白质就像一个分子开关，指挥细胞移动并侵入周围组织。在髓母细胞瘤中，这个开关通常处于“开启”状态，驱动着癌症的扩散。研究团队希望观察通过法姆拉瑟替布关闭这个开关，是否能在不伤害健康发育中的脑组织的情况下，阻止癌细胞的迁移。
为了测试这一点，科学家首先观察了该药物对实验室培养的癌细胞的影响。他们将肿瘤细胞簇置于一种模拟大脑组织质感的凝胶中，并观察细胞向外推进和侵袭的距离。当加入法姆拉瑟替布后，细胞停止了扩散。这些细胞不再发出长而细的触手来探索周围环境，而是聚拢在一起，形成了紧密、紧凑的群体。这种行为在几种不同类型的髓母细胞瘤细胞中都被观察到了。研究人员还追踪了在平面上移动的单个细胞，发现该药物显著减慢了它们的移动速度，降低了它们的移动速度以及直线移动的能力。至关重要的是，该药物并未阻止细胞的生长或分裂；它只是改变了它们的行为，使它们变得不那么具有侵略性，并且更倾向于聚集在一起。
随后，研究团队转向更复杂的模型，以确保该药物在生物体内的安全性。他们使用了微小的、透明的斑马鱼幼鱼，由于这类鱼身体透明且大脑发育迅速，常被用于研究发育过程。他们让鱼暴露在药物中并观察其生长数日。鱼在治疗过程中存活良好，即使在足以阻止癌细胞生长的剂量下，也没有表现出任何身体畸形或发育问题。这是一个至关重要的发现，因为它表明该药物可以针对癌症的运动机制而不干扰大脑的正常生长。他们还在小鼠脑组织切片中测试了该药物，将肿瘤簇放置在表面。在未经处理的切片中，癌细胞会深入侵入健康的组织。而在经过法姆拉瑟替布处理的切片中，细胞则停留在表面附近，无法渗透进大脑结构。
为了理解该药物的作用机制，研究人员检查了细胞的内部机制。他们发现法姆拉瑟替布改变了细胞之间相互沟通以及组织其内部骨架（由称为肌动蛋白的蛋白质纤维组成）的方式。通常情况下，癌细胞利用这些纤维推动自己前进。该药物破坏了这一过程，导致细胞失去形成其爬行所需的突起的能力。此外，治疗增加了细胞接触点处一种特定蛋白质 TJP1 的含量。这种蛋白质就像一种胶水，增强了细胞间的结合。通过增强这些连接，该药物使得单个细胞很难脱离并旅行到新的位置。研究人员还发现，该药物改变了细胞内部的电信号，使它们以更加同步的方式脉动，这进一步促使它们保持聚集。
研究结论指出，法姆拉瑟替布是限制髓母细胞瘤扩散的有力工具。它并不依赖于杀死细胞（这可能对患者产生毒性），而是通过改变它们的行为使其失去移动能力。该药物成功地阻止了实验室模型和活体鱼类中的癌细胞侵袭脑组织，同时未对发育中的大脑造成伤害。尽管研究人员指出，仍需更多工作来完全理解该药物触发的复杂连锁反应，但他们的发现提供了一个充满希望的新方向。他们已经找到了一种潜在的方法，可以将癌症“锁定”在原地，为未来提供了一种可能侧重于遏制与保存而非仅仅是破坏的治疗方案，从而减轻儿童遭受现有疗法中最严重副作用的影响。
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