MAP4K inhibition by the CNS penetrant inhibitor famlasertib restrains medulloblastoma dissemination without developmental toxicity

De menselijke hersenen zijn een landschap van ingewikkelde verbindingen, en wanneer er een tumor in ontstaat, ligt het gevaar vaak niet alleen in de massa van de kanker zelf, maar in het vermogen om te verspreiden. Medulloblastoom is een ernstige vorm van hersenkanker die voornamelijk kinderen treft en ontstaat in het cerebellum, het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor evenwicht en coördinatie. Hoewel chirurgen de hoofdtumor vaak kunnen verwijderen, is de ziekte berucht moeilijk volledig te genezen omdat individuele kankercellen zich vaak losmaken en door de vloeistof rond de hersenen reizen, waardoor er op andere plaatsen nieuwe tumoren ontstaan. De huidige behandelingen, die agressieve chirurgie, bestraling en chemotherapie omvatten, zijn effectief in het doden van delende cellen, maar veroorzaken vaak blijvende schade aan de ontwikkelende hersenen van jonge patiënten. Wetenschappers zoeken al lang naar een ander soort wapen: een therapie die de kankercellen niet noodzakelijkerwijs doodt, maar ze in plaats daarvan stopt met bewegen, waardoor ze effectief op hun plaats worden gevangen zodat ze niet kunnen verspreiden. Deze aanpak, bekend als migrastatische therapie, heeft als doel de delicate architectuur van de hersenen te behouden terwijl het invasieve vermogen van de tumor wordt geneutraliseerd.

Een team onderzoekers van het Universitair Kinderziekenhuis Zürich en de Universiteit van Zürich heeft een belangrijke stap richting dit doel gezet door een medicijn genaamd famlasertib te onderzoeken. Deze verbinding staat er al om bekend de beschermende barrière tussen het bloed en de hersenen te kunnen passeren en heeft veelbelovende resultaten getoond bij het beschermen van zenuwcellen tegen stress. De onderzoekers richtten zich op een specifiek eiwit binnen kankercellen genaamd MAP4K4, dat fungeert als een moleculaire schakelaar die de cel vertelt om te bewegen en het omliggende weefsel binnen te dringen. Bij medulloblastoom staat deze schakelaar vaak in de "aan"-positie, wat de kanker aandrijft om zich te verspreiden. Het team wilde zien of het uitzetten van deze schakelaar met famlasertib de migratie van de kankercellen kon stoppen zonder het gezonde, ontwikkelende hersenweefsel te schaden.

Om dit te testen, keken de wetenschappers eerst hoe het medicijn de kankercellen beïnvloedde die in het laboratorium waren gekweekt. Ze plaatsten clusters van tumorcellen in een gel die de textuur van hersenweefsel nabootst en observeerden hoe ver de cellen konden uitsteken en binnendringen. Wanneer ze famlasertib toevoegden, stopten de cellen met verspreiden. In plaats van lange, dunne tentakels uit te sturen om hun omgeving te verkennen, klonterden de cellen samen en vormden ze compacte groepen. Dit gedrag werd waargenomen bij verschillende soorten medulloblastoomcellen. De onderzoekers volgden ook individuele cellen die over een plat oppervlak bewogen en ontdekten dat het medicijn hen aanzienlijk vertraagde, waardoor zowel hun snelheid als hun vermogen om in een rechte lijn te bewegen afnam. Cruciaal was dat het medicijn de cellen niet stopte met groeien of delen; het veranderde simpelweg hun gedrag, waardoor ze minder agressief werden en de neiging hadden om dicht bij elkaar te blijven.

Het team ging vervolgens over naar complexere modellen om te waarborgen dat het medicijn veilig zou zijn voor een levend organisme. Ze gebruikten kleine, transparante zebravissenlarven, die vaak worden gebruikt om ontwikkeling te bestuderen omdat hun lichamen helder zijn en hun hersenen snel ontwikkelen. Ze stelden de vissen bloot aan het medicijn en volgden hun groei gedurende enkele dagen. De vissen overleefden de behandeling perfect en vertoonden geen tekenen van fysieke misvormingen of ontwikkelingsproblemen, zelfs niet bij doses die hoog genoeg waren om de kankercellen te stoppen. Dit was een vitale bevinding, aangezien het suggereerde dat het medicijn de bewegingsmechanismen van de kanker kon targeten zonder de normale groei van de hersenen te verstoren. Ze testten het medicijn ook in plakjes hersenweefsel van muizen, waarbij ze tumorclusters op het oppervlak plaatsten. In de onbehandelde plakjes drongen de kankercellen diep door in het gezonde weefsel. In de met famlasertib behandelde plakjes bleven de cellen nabij het oppervlak, niet in staat om de hersenstructuur binnen te dringen.

Om te begrijpen hoe het medicijn werkte, onderzochten de onderzoekers de interne machinerie van de cellen. Ze ontdekten dat famlasertib de manier waarop de cellen met elkaar communiceren en hun interne skelet organiseren, dat bestaat uit eiwitvezels genaamd actine, veranderde. Normaal gesproken gebruiken kankercellen deze vezels om zichzelf naar voren te duwen. Het medicijn verstoorde dit proces, waardoor de cellen hun vermogen verloren om de uitstulpingen te vormen die ze nodig hebben om te kruipen. Bovendien verhoogde de behandeling de hoeveelheid van een specifiek eiwit genaamd TJP1 op de punten waar cellen elkaar raken. Dit eiwit werkt als een soort lijm die de verbindingen tussen cellen versterkt. Door deze verbindingen te stimuleren, maakte het medicijn het veel moeilijker voor een enkele cel om los te breken en naar een nieuwe locatie te reizen. De onderzoekers ontdekten ook dat het medicijn de elektrische signalen binnen de cellen veranderde, waardoor ze op een meer gesynchroniseerde manier begonnen te pulseren, wat hen er verder toe aanzette om bij elkaar te blijven.

De studie concludeert dat famlasertib een krachtig instrument is om de verspreiding van medulloblastoom te beperken. Het vertrouwt niet op het doden van de cellen, wat giftig kan zijn voor de patiënt, maar op het veranderen van hun gedrag om ze minder mobiel te maken. Het medicijn slaagde erin om de invasie van hersenweefsel door kankercellen te stoppen in zowel laboratoriummodellen als levende vissen, terwijl de ontwikkelende hersenen ongeschonden bleven. Hoewel de onderzoekers opmerken dat er meer werk nodig is om de complexe keten van gebeurtenissen die het medicijn triggert volledig te begrijpen, bieden hun bevindingen een hoopvolle nieuwe richting. Ze hebben een manier geïdentificeerd om de kanker potentieel op zijn plaats te vergrendelen, wat een toekomst biedt waarin de behandeling zich kan richten op containement en behoud in plaats van enkel op destructie, waardoor kinderen worden gespaard van de meest ernstige bijwerkingen van de huidige therapieën.