High Prevalence of TROP2 Expression Identifies EBV-Positive Gastric Cancer as a Candidate for TROP2-Directed Antibody–Drug Conjugates
这项研究表明，TROP2 在绝大多数 EBV 阳性胃癌中高度表达，这使得该分子亚型成为 TROP2 定向抗体偶联药物极具前景的候选对象，特别是对于那些对免疫检查点抑制剂无反应的患者。
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胃癌仍然是现代医学面临的最严峻挑战之一，它位列全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因。对于晚期患者而言，目前的治疗手段往往只能延长短短几个月的生命，这凸显了对新策略的迫切需求。科学家们已经了解到，胃癌并非一种单一的疾病，而是由不同类型组成的集合，每种类型都由独特的基因变化驱动。其中一种特定的类型是由爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus）引起的，它的表现与其他类型不同；这种类型倾向于发生在较年轻的男性身上，尽管其分子特征具有侵略性，但由于人体免疫系统将其识别为外来入侵者，它通常对免疫疗法反应良好。然而，并非每位患有这种病毒型癌症的患者都能从免疫治疗中获益，这为其他疗法留下了空白。一类被称为抗体偶联药物（antibody-drug conjugates）的新型药物极具前景，它们的作用机制类似于“精确制导导弹”，寻找癌细胞表面的特定蛋白质，并将毒性载荷直接输送到肿瘤处。这种被称为 TROP2 的蛋白质已被确定为多种癌症的靶点，但在此之前，人们并不知道它是否存在于这种病毒型胃癌中，而这将决定这些新药是否能对这些特定患者奏效。
科隆大学的研究人员致力于解决这一难题，他们通过检查数百名接受过胃癌手术的患者的组织样本进行了研究。他们专注于一个包含 525 人的大型群体，根据肿瘤的遗传组成将他们分为四个不同的分子类别。研究团队使用了一种标准的实验室技术，即通过染色组织样本使蛋白质在显微镜下可见，专门寻找癌细胞表面是否存在 TROP2。他们测量了这种蛋白质的存在量，并为每个样本分配了一个评分，以确定该蛋白质是缺失、低含量还是高含量。这种方法使他们能够观察病毒型胃癌是否与其它类型具有相同的蛋白质谱，或者是否独树一帜。
调查结果揭示了病毒型肿瘤与其他类型之间显著的差异。虽然许多非病毒型胃癌完全缺乏 TROP2 蛋白质或含量极低，但由爱泼斯坦-巴尔病毒驱动的肿瘤几乎普遍呈现阳性。事实上，近乎所有的病毒型肿瘤（约 96%）都显示出该蛋白质的明显迹象，其中许多表现出高水平。只有极小部分（约 3.7%）完全没有 TROP2。相比之下，其他亚型的胃癌显示出更高的蛋白质缺失率，其中一些组别的肿瘤中高达 36% 完全缺乏该蛋白质。这一发现表明，病毒亚型非常适合使用这类“制导导弹”药物进行治疗，因为它们所寻找的靶点几乎总是存在的。
研究人员还观察了该蛋白质的存在如何影响患者的生存期。在所有胃癌患者的更广泛群体中，TROP2 水平较高的患者往往生存时间较短，尽管在本项研究中，这一差异尚未达到统计学上的确定性水平。然而，当他们仅关注病毒型癌症患者时，TROP2 的含量似乎并未改变预后；无论蛋白质水平是高是低，生存率都相似。这表明，虽然该蛋白质在其他形式的疾病中可能是侵略性的标志，但在病毒型癌症中，其主要意义在于其作为治疗靶点的可用性，而非作为疾病自然进展的预测指标。
这些结果为在病毒型胃癌患者中测试这些靶向药物提供了强有力的理由，特别是对于那些对免疫疗法没有反应的患者。由于绝大多数此类肿瘤都携带 TROP2 蛋白质，它们很可能是接受抗体偶联药物治疗的候选对象，当其他选择失效时，这类药物可以提供新的生命线。这项研究并非声称这些药物可以治愈疾病，但它为尝试这些药物建立了明确的生物学基础。通过识别出一组几乎肯定拥有正确靶点的特定患者群体，研究人员已将讨论从推测转向了具体的临床试验计划。下一步是观察将毒性药物直接输送到这些富含 TROP2 的细胞中是否能在受控的医疗环境中改善生存率，从而将分子层面的观察转化为应对这一棘手疾病的切实治疗方案。
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