Multimodal Circulating Myeloid Cell Analysis in Peripheral Artery Disease Reveals Neutrophil Priming and Monocyte Dysfunction
这项研究揭示了外周动脉疾病的特征在于全身性髓系免疫重塑，具体表现为中性粒细胞受激（priming）并伴随炎症细胞因子产生增强，但吞噬和氧化功能受损，以及单核细胞功能障碍，其特征是在细胞计数增加的情况下细胞因子反应却减弱。
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外周动脉疾病是一种由于脂肪斑块堆积导致输送血液至腿部的动脉变窄或阻塞的疾病。这种阻塞限制了血流，通常会在行走时引起疼痛，并增加心脏病发作和中风的风险。虽然医生早已知道这种疾病与衰老和炎症有关，但人体“第一响应者”——即在血液中巡逻的免疫细胞——的具体作用在很大程度上仍是一个谜。这些细胞，特别是中性粒细胞和单核细胞，旨在对抗感染和修复损伤，但在慢性疾病中，它们有时会变得混乱或过度活跃，从而导致它们本应预防的损伤。了解这些细胞在患有腿部动脉疾病的人群中是如何表现的，可以揭示为什么该病症会持续存在，以及身体自身的防御机制是如何失效的。
瑞典厄勒布鲁大学的一个研究小组致力于通过对患有外周动脉疾病患者血液中循环的免疫细胞进行深度、多层面的观察，来绘制这种“混乱”的图谱。他们对比了43名在行走时感到腿部疼痛的患者与50名健康个体。研究人员不仅统计了细胞数量，还检查了它们的行为、遗传指令和化学信号。他们发现，这些患者的免疫系统并非简单地处于“开启”或“关闭”状态，而是经历了一种复杂的重塑，且这种重塑在很大程度上取决于具体的细胞类型。研究表明，虽然人体正在产生更多的这些免疫细胞，但细胞本身的工作并不正确，表现出一种过度反应与表现不佳并存的状态，这表明人体管理炎症的方式出现了系统性崩溃。
最令人震惊的发现是免疫系统内部存在着一种“人格分裂”。中性粒细胞是数量最丰富、负责对感染做出快速反应的白细胞，研究发现患者体内的中性粒细胞数量更高。当研究人员在实验室中刺激这些细胞时，它们会产生爆发性的炎症信号反应，特别是产生高水平的两种能够招募更多免疫细胞前往问题现场的化学物质。然而，尽管发出如此激进的信号，中性粒细胞在体力活方面的表现却实际上变弱了：它们吞噬细菌的能力下降，产生的用于杀死病原体的活性氧也减少了。这就像是这些细胞在声嘶力竭地大声呼救，却失去了亲自动手干重活的力量。
相比之下，单核细胞（另一种通常负责清理碎片和调节炎症的免疫细胞）表现出了截然相反的问题。尽管患者血液中的单核细胞数量增多，但它们却异常安静。在受到刺激时，它们产生的炎症信号比健康细胞少，吞噬细菌的效果也较差。这表明，虽然身体正向系统中大量输送免疫细胞，但那些专门用于清理血管损伤所需的特定类型细胞却正在变得枯竭或受到抑制。研究人员还发现，中性粒细胞内部的遗传指令发生了变化，显示出向炎症途径转移的趋势，同时失去了高效产生能量的能力，这很可能解释了为什么它们如此疲惫且效率低下。
研究还探讨了这些变化是否仅仅是由于年龄增长导致的，因为患者比健康对照组年龄更大。即使在排除了年龄、体重和吸烟习惯的影响后，免疫细胞的差异依然显著。这表明是疾病本身驱动了这些变化，而非自然的衰老过程。研究人员还检查了中性粒细胞是否释放其DNA以捕捉细菌（这种过程在其他疾病中已知会导致组织损伤），但在这些患者的血液中并未发现此类现象。相反，问题似乎在于一种慢性的、低水平的功能障碍状态，即免疫细胞处于一种准备战斗但无法完成任务的状态。
通过结合细胞计数、功能测试和遗传分析，研究人员描绘了一幅人体免疫系统陷入“混乱警觉”状态的图景。研究结果表明，外周动脉疾病不仅仅是一个管道阻塞的“水管问题”，更是一个系统性问题，即人体的防御力量正在被重塑，从而阻碍了愈合。研究得出结论，这种特定的免疫功能障碍模式——即某些细胞过于喧闹而另一些则过于沉默——可能是该疾病的一个关键特征，且即使在患者接受标准药物治疗时依然存在。这一见解为理解为何该病难以治疗提供了思路，并暗示未来的疗法可能需要侧重于重置这些特定免疫细胞的行为，而非仅仅是管理症状。
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