Coordinated adaptive changes in insulin, insulin receptor, and inceptor genes in hystricognath rodents
这项研究揭示了鼠啮目啮齿类动物通过在胰岛素及受体基因上的协同正向选择，结合胰岛素受体（INSR-B）的谱系特异性调控沉默与假基因化，进化出了一种独特的、阶梯式的葡萄糖稳态重构过程，从而导致了在如天竺鼠、水豚和豚鼠等物种中呈现出多样化的补偿性表达模式。
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在人体内，一种被称为胰岛素的激素扮演着“万能钥匙”的角色，它能够解锁细胞，让血液中的糖分进入细胞并转化为能量。这套系统至关重要，因此在几乎所有的哺乳动物（从老鼠到鲸鱼）中都保持着近乎一致的状态。这种激素本身、它在细胞表面适配的“锁”，以及管理这把“钥匙”的内部机制，都是高度保守的，这意味着它们在数百万年间极少发生变化。当这套系统正常运作时，血糖会保持稳定；而当它失效时，结果就是糖尿病——一种血糖堆积到危险水平的疾病。由于这种生物机制如此基础，科学家通常预期它将保持不变。然而，自然界有时会走上一条不同的路径，其中一类啮齿动物进化出了一种与其它哺乳动物截然不同的系统。
这些被称为“鬣齿科”（hystricognaths）的啮齿动物包括我们熟悉的豚鼠、水豚和天竺鼠，以及较不常见的亲戚如裸鼹鼠。几十年来，科学家们已知这些动物产生一种奇特的胰岛素版本。与人类或小鼠体内的胰岛素（能够形成整齐的簇状进行储存）不同，这些啮oth类动物的胰岛素在结构上非常独特，且显著较弱。它的效力如此之弱，以至于与标准的哺乳动物胰岛素相比，降低血糖的能力仅有极小的一部分。然而，这些动物并不会患上糖尿病；它们能维持健康的血糖水平。这种生存能力意味着它们的其余系统一定发生了改变，以补偿这种微弱的激素。由乌拉圭和智利研究人员开展的一项新研究，现在已经精确地绘制出了整个系统是如何被重新构建的，揭示了一个循序渐进的进化故事：其激素、受体及其调节因子是如何协同变化以维持生命。
研究人员首先通过观察这些啮齿动物的遗传密码，来了解其胰岛素基因发生了怎样的变化。他们发现，胰岛素基因正承受着强烈的进化压力，在分子中负责与细胞受体结合的部分积累了特定的变化。这些变化解释了为什么该激素功能微弱，以及为什么它无法形成其他动物所见的储存簇。但团队意识到，仅仅依靠一个微弱的激素不足以维持血糖稳定。他们需要查明细胞上的“锁”以及控制系统的“管理者”是否也发生了变化。
为了回答这个问题，科学家检查了胰岛素受体（细胞表面捕捉激素的蛋白质）以及一种新发现的名为 Inceptor 的蛋白质（该蛋白有助于调节身体感知到的胰岛素量）的基因。他们发现 Inceptor 的基因也进化得非常迅速，这表明它在该新系统中发挥着重要作用。然而，胰岛素受体的故事则更为复杂。虽然基因本身显示出了一些变化的迹象，但最剧烈的转变并非发生在蛋白质本身的遗传代码中，而是在基因的“读取方式”上。在大多数哺乳动物中，胰岛素受体基因有两种读取方式：一种用于胚胎发育，另一种则包含一段特定的额外代码，用于成年后管理血糖。研究人员发现，在鬣齿科谱系中，向成年版本的切换被破坏了。
研究将这一崩溃追溯到了一个名为“啮齿科”（Caviidae）的特定家族，其中包括豚鼠和水滴。在这些动物中，用于成年版本受体的遗传指令已被沉默。在水豚中，基因仍然存在，但其读取方式跳过了成年部分，导致其肝脏中仅保留了胚胎版本的受体。在豚鼠中，情况甚至更加极端。该特定部分的遗传代码已经损坏得如此严重，以至于它实际上已经“死亡”，科学家称之为“假基因化”（pseudogenization）。DNA代码中缺失的一个字母，意味着细胞机制甚至无法识别构建成年受体的指令。因此，豚鼠完全依赖胚胎版本的受体来管理血糖，而这种状态在其他哺乳动物体内通常是暂时的。
成年受体的丧失造成了新的问题：胚胎受体处理血糖的能力较差，且微弱的胰岛素激素仍在循环。为了解决这个问题，这些动物进化出了第二层补偿机制。研究人员发现，豚鼠开始直接在肝脏中产生胰岛素，而肝脏通常是一个仅接收来自胰腺胰岛素的器官。这种局部生产可能有助于让肝脏充盈足够的激素，以克服微弱的信号。但向肝脏大量输送胰岛素可能会产生毒性，因此这些动物还大幅增加了 Inceptor 蛋白的产量。这种蛋白质充当了“刹车”，有助于移除过量的胰岛素，防止细胞被淹没。水豚采取了略有不同的路径：它没有在肝脏中产生胰岛素，但它仍然失去了成年受体，在依靠胚胎版本的同时，保持其胰岛素生产严格局限在胰腺中。
研究人员通过观察该类群中许多不同物种的 DNA，拼凑出了这些变化的历程。他们发现，成年受体的丧失是一个发生在豚鼠和水豚分化之前的古老事件。随着时间的推演，受体基因的遗传损伤不断加剧。在水豚中，基因依然存在，但被复杂的化学信号所沉默，从而跳过了该部分；而在豚鼠及其野生亲戚中，基因遭受了物理性的断裂，使其无法被读取。这种逐步退化的过程表明，这些动物并非仅仅是随机突变，而是遵循了一条清晰的进化路径——系统被拆解，然后又被逐件重建。
研究还观察了涉及这些过程的蛋白质的物理形状。即使在那些仍保留成年受体的动物中，“锁”的形状也已发生改变，以匹配那把微弱的“钥匙”。研究人员利用计算机模型展示了受体表面是如何被改变以中和电荷的，从而使其能够与这些啮齿动物奇特的、微弱的胰岛素结合。这种结构重塑是与遗传变化同步发生的，确保了整个系统作为一个整体能够正常运转。
这项研究重新定义了我们对血糖控制进化的理解。它表明，当一种关键激素发生变化时，整个系统可以以令人惊讶的方式进行重组。例如，豚鼠进化出了一套由肝脏制造自身胰岛素并使用不同类型受体的系统，这种组合在大多数其他哺乳动物身上可能是致命的。水豚和天竺鼠展示了这一过程中的中间步骤，证明了进化可以采取不同的路径来实现同一个目标。研究结果表明，在破碎或改变的系统中生存下来的能力不仅仅是运气，而是多个基因协调变化的结果。通过研究这些啮齿动物，科学家可以更清晰地了解人类代谢系统的灵活性，以及不同的遗传变化组合如何导致相同的生理结果。这项工作强调了，进化不仅仅是为了让事物变得更强或更快，更是为了寻找让一个破碎系统重新运转的新方法。
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