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Coordinated adaptive changes in insulin, insulin receptor, and inceptor genes in hystricognath rodents

이 연구는 히스토리코그나티(hystricognath) 설치류가 인슐린 및 수용체 유전자에 대한 조율된 양성 선택과 더불어 인슐린 수용체(INSR-B)의 계통 특이적 조절 침묵 및 가유전자화를 통해, 데구, 카피바라, 기니피그와 같은 종들 사이에서 다양한 보상적 발현 패턴을 초래하는 포도당 항상성의 독특하고 단계적인 재구조화를 진화시켰음을 밝혀낸다.

원저자: Melisa E. Magallanes Alba, Maite Hilario, Juan C. Opazo, Enrique P. Lessa

게시일 2026-08-20

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CC BY 4.0

원저자: Melisa E. Magallanes Alba, Maite Hilario, Juan C. Opazo, Enrique P. Lessa

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ⚕️ 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기

인간의 몸에서 인슐린이라는 호르몬은 세포의 문을 열어 혈액 속의 당분이 세포 안으로 들어가 에너지로 사용될 수 있게 하는 마스터 키 역할을 합니다. 이 시스템은 매우 중요하기 때문에 생쥐부터 고래에 이르기까지 거의 모든 포유류에서 거의 동일하게 유지되는 것이 일반적입니다. 호르몬 자체와 그것이 세포 표면의 자물쇠에 딱 들어맞는 방식, 그리고 그 열쇠를 관리하는 내부 기제는 모두 엄격하게 보존되어 있어 수백만 년 동안 거의 변하지 않습니다. 이 시스템이 제대로 작동할 때 혈당은 안정적으로 유지됩니다. 반대로 이 시스템이 실패하면 혈당이 위험한 수준으로 쌓이는 질환인 당뇨병이 발생합니다. 이 생물학적 기계는 매우 근본적이기 때문에 과학자들은 이것이 변하지 않고 유지될 것이라고 일반적으로 예상합니다. 하지만 자연은 때때로 다른 길을 택하며, 한 그룹의 설치류는 다른 포유류에서는 볼 수 없는 완전히 다른 버전의 시스템을 진화시켰습니다.

기니피그, 카피바라, 데구와 같은 친숙한 동물과 벌거숭이두더지쥐 같은 덜 흔한 친척들을 포함하는 히스트리코그나스(hystricognaths)라고 알려진 이 설치류들은 기이한 버전의 인슐린을 생성한다는 사실을 과학자들은 수십 년 동안 알고 있었습니다. 인간이나 생쥐에서 발견되는 인슐лан린이 깔끔한 클러스터를 형성하여 저장하는 것과 달리, 이 설치류들의 인슐린은 구조적으로 독특하며 현저히 약합니다. 이 인슐린은 너무 약해서 표준적인 포유류 인슐린에 비해 혈당을 낮추는 힘이 아주 미미한 수준입니다. 그럼에도 불구하고 이 동물들은 당뇨병을 앓지 않으며 건강한 혈당 수치를 유지합니다. 이러한 생존은 이들의 나머지 시스템이 약해진 호르몬을 보완하기 위해 함께 변했을 것임을 시사합니다. 우루과이와 칠레의 연구진에 의한 새로운 연구는 이제 이 전체 시스템이 정확히 어떻게 재편되었는지 밝혀냈으며, 호르몬, 수용체, 그리고 조절자가 생존을 위해 어떻게 함께 변화했는지에 대한 단계별 진화 이야기를 보여줍니다.

연구진은 이 설치류들의 인슐린 유전자가 어떻게 변했는지 확인하기 위해 유전 코드를 조사하는 것으로 시작했습니다. 그들은 인슐린 유전자가 진화하라는 강력한 압력을 받은 명확한 징후를 발견했으며, 분자의 특정 부분이 세포 수용체에 결합해야 하는 부분에 구체적인 변화가 축적되었습니다. 이러한 변화는 왜 호르너가 약한지, 그리고 왜 다른 동물들에서 보이는 저장 클러스터를 형성할 수 없는지를 설명해 줍니다. 하지만 연구팀은 약한 호르몬만으로는 혈당을 안정적으로 유지하기에 충분하지 않을 것이라는 점을 깨달았습니다. 그들은 세포의 "자물쇠"와 시스템을 제어하는 "관리자"들도 변했는지 알아내야 했습니다.

이를 위해 과학자들은 호르몬을 잡아내는 세포 표면의 단백질인 인슐린 수용체 유전자와, 몸이 인슐린을 얼마나 감지할지를 조절하는 데 도움을 주는 '인셉터(Inceptor)'라고 불리는 새로 발견된 단백질을 조사했습니다. 그들은 인셉터 유전자 또한 빠르게 진화했다는 것을 발견했으며, 이는 인셉터가 이 새로운 시스템에서 주요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 그러나 인슐린 수용체의 이야기는 더 복잡했습니다. 유전자 자체도 일부 변화의 징후를 보였지만, 가장 극적인 변화는 단백질의 유전 코드 자체가 아니라 유전자가 읽히는 방식에 있었습니다. 대부분의 포유류에서 인슐린 수용체 유전자는 두 가지 방식으로 읽힐 수 있습니다. 하나는 배아 발달 중에 사용되는 버전이고, 다른 하나는 특정 추가 코드 섹션을 포함하여 성인의 혈당을 관리하는 데 사용되는 버전입니다. 연구진은 히스트리코그나스 계통에서 이 성인 버전으로의 전환이 깨졌다는 것을 발견했습니다.

연구진은 이 붕괴의 원인을 기니피그와 카피바라를 포함하는 카비데(Caviidae)라는 특정 설치류 가족으로 추적했습니다. 이 동물들에게서 인슐린 수용체의 성인 버전에 대한 유전적 지침은 침묵되었습니다. 카피바라의 경우, 유전자는 여전히 존재했지만 성인 섹션을 완전히 건너뛰는 방식으로 읽히고 있었으며, 이로 인해 간에 성인 수용체 대신 배아 버전의 수용체만을 남겨두게 되었습니다. 기니피그의 상황은 훨씬 더 극단적이었습니다. 해당 특정 섹션의 유전 코드가 너무 손상되어 사실상 사멸한 상태였는데, 과학자들은 이를 '가유전자화(pseudogenization)'라고 부릅니다. DNA 코드의 단 하나의 글자가 누락됨으로써 세포 기계는 성인 수용체를 구축하라는 지침조차 볼 수 없게 되었습니다. 결과적으로 기니피그는 혈당을 관리하기 위해 전적으로 배아 버전의 수용체에 의존하며, 이는 다른 포유류에서는 보통 일시적인 상태입니다.

이러한 성인 수용체의 상실은 새로운 문제를 야기했습니다. 배아 수용체는 혈당을 처리하는 능력이 떨어지는데, 여기에 약한 인슐린 호르몬까지 순환하고 있었기 때문입니다. 이를 해결하기 위해 동물들은 두 번째 보상 층을 진화시켰습니다. 연구진은 기니피그가 원래 췌장에서 인슐린을 받기만 하는 기관인 간에서 직접 인슐린을 생산하기 시작했다는 것을 발견했습니다. 이러한 국소적 생산은 아마도 약한 신호를 극복할 만큼 충분한 호르몬이 간에 공급되도록 돕는 역할을 할 것입니다. 하지만 간에 인슐린을 과다하게 공급하는 것은 독성이 될 수 있으므로, 이 동물들은 또한 인셉터 단백질의 생산을 대폭 늘렸습니다. 이 단백질은 브레이크 역할을 하여 과도한 인슐린을 제거하고 세포가 압도당하는 것을 방지합니다. 카피바라는 약간 다른 경로를 택했습니다. 카피바라는 간에서 인슐린을 생산하지는 않았지만, 여전히 성인 수용체를 잃어버린 채 배아 버전에 의존하면서도 췌장에서 인슐린 생산을 엄격하게 유지했습니다.

연구진은 많은 다양한 종의 DNA를 조사함으로써 이러한 변화의 역사를 재구성했습니다. 그들은 성인 수용체의 상실이 기니피그와 카피바라가 갈라지기 전의 고대 사건이었음을 발견했습니다. 시간이 흐름에 따라 수용체 유전자에 대한 유전적 손상은 악화되었습니다. 카피바라의 경우 유전자는 여전히 존재했지만 복잡한 화학적 신호에 의해 침묵되었고, 기니피그와 그 야생 친척들의 경우 유전자가 물리적인 파손을 입어 읽는 것이 불가능해졌습니다. 이러한 단계적 퇴보는 이 동물들이 단순히 무작위로 돌연변이를 일으킨 것이 아니라, 시스템이 해체되고 다시 구축되는 명확한 진화 경로를 따랐음을 보여줍니다.

연구는 또한 관련된 단백질의 물리적 형태도 살펴보았습니다. 성인 수용체를 여전히 유지하고 있는 동물들조차도, '자물쇠'의 모양이 약한 '열쇠'에 맞춰 변했습니다. 연구진은 컴퓨터 모델을 사용하여 수용체의 표면이 전기적 전하를 중화하도록 수정되어, 이 설치류들의 특이하고 약한 인슐린과 결합할 수 있게 되었음을 보여주었습니다. 이러한 구조적 리모델링은 유전적 변화와 동시에 일어나며, 시스템 전체가 유기적으로 작동하도록 보장했습니다.

이 연구는 혈당 조절의 진화를 이해하는 방식을 재정의합니다. 이는 핵심적인 호르몬이 변할 때 전체 시스템이 놀라운 방식으로 재편될 수 있음을 보여줍니다. 예를 들어, 기니피그는 간이 자체적으로 인슐린을 만들고 다른 유형의 수용체를 사용하는 시스템을 진화시켰는데, 이는 대부분의 다른 포유류에게는 치명적일 수 있는 조합입니다. 카피바라와 데구는 이 과정의 중간 단계를 보여주며, 진화가 동일한 목표를 향해 서로 다른 경로를 택할 수 있음을 증명합니다. 이러한 발견은 깨지거나 변형된 시스템에서 살아남는 능력이 단순히 운의 문제가 아니라, 여러 유전자에 걸친 조율된 변화의 결과라는 점을 시사합니다. 이 설치류들을 연구함으로써 과학자들은 인간 몸의 대사 시스템이 얼마나 유연할 수 있는지, 그리고 서로 다른 유전적 변화의 조합이 어떻게 동일한 생리학적 결과를 이끌어낼 수 있는지에 대한 더 명확한 그림을 얻을 수 있습니다. 이 작업은 진화가 단순히 더 강하거나 더 빠르게 만드는 것이 아니라, 망가진 시스템을 다시 작동하게 만드는 새로운 방법을 찾는 과정임을 강조합니다.

기술 요약: 히스트리코그나티 설치류(Hystricognath Rodents)의 인슐린, 인슐린 수용체 및 인셉터 유전자의 협동적 적응 변화

문제 제기
인슐린은 포유류의 혈당 조절을 담당하는 고도로 보존된 핵심 조절자이다. 그러나 히스트리코그나티 설치류(기니피그, 카피바라, 데구 등을 포함하는 다양한 아목)는 잘 알려진 역설을 보여준다. 이들의 인슐린 분자는 매우 다양하며, 낮은 생물학적 활성(일반적인 포유류 인슐린의 1~5%)과 아연 배위 육각형(zinc-coordinated hexamers)을 형성하지 못하는 특성을 가진다. 인슐린 호르몬 자체의 진화적 다양성은 이미 확립되어 있으나, 더 넓은 신호 전달 축(signaling axis), 즉 인슐린 수용체(INSR)와 최근 식별된 조절 인자인 인셉터(Inceptor, ELAPOR1에 의해 인코딩됨)를 포함한 보상 기제에 대해서는 여전히 연구가 미비한 상태이다. 핵심 질문은 전체 혈당 신호 전달 축이 이러한 이례적인 인슐린 분자에 적응하기 위해 체계적이고 공진화적인 재구조화를 거쳤는지, 만약 그렇다면 이것이 서열의 다양화, 전사체의 재배선(transcriptomic rewiring), 또는 구조적 리모델링을 포함하는지 여부이다.

연구 방법론
본 연구는 분자 진화, 비교 유전체학, 전사체학 및 구조 모델링을 결합한 다층적 통합 접근 방식을 채택하였다:

서열 추출 및 계통 유전체학: NCBI RefSeq, 자동화된 게놈 주석(miniprot), 수동 WGS 컨티그 검사, 그리고 게놈 데이터가 부족한 핵심 분류군에 대한 de novo RNA-seq 조립을 통해 Ins, Insr, Igf1r, ELAPOR1의 코딩 서열(CDS) 데이터셋을 구축하였다.
자연 선택 분석: PAML(CODEML)을 사용하여 브랜치 모델(1ω, 2ω, 3ω) 및 사이트 모델(M7 vs. M8)을 구현하여 $\omega$ (dN/dS) 비율을 추정하였다. 우세한 선택(positive selection)을 탐지하고 특정 코돈 사이트를 3D 단백질 구조 상에 매핑하기 위해 우도비 검정(LRT) 및 베이즈 경험적 베이즈(BEB) 분석을 수행하였다(ChimeraX 사용).
전사체 분석: 공개된 RNA-seq 데이터셋(간 및 발생 단계별)을 kallisto를 이용한 표적 의사 정렬(pseudoalignment) 전략으로 분석하여 Ins, Insr 이소형(A 및 B), ELAPOR1의 상대적 발현량을 정량화하였다. 이소형의 존재 여부 및 부재를 검증하기 위해 스플라이스 인식 정렬(HISAT2)과 IGV 시각적 검사를 수행하였다.
게놈 조사: 히스트리코그나티 전반에 걸친 Insr 유전자 좌위(locus)에 대한 고해외 비교 유전체학을 수행하여 엑손 11의 진화적 역사를 추적하였다. 이를 위해 tBLNT, miniprot 정렬, Exonerate 휴리스틱 정렬을 사용하여 가유전자화(pseudogenization) 사건, 스플라이스 부위 돌연변이 및 스플라이싱 조절 모티프(ESEs/ESSs)를 식별하였다.
구조 모델링: AlphaFold3를 사용하여 기능적이지만 변이된 INSR-B를 보유한 계통인 Ctenomys rionegrensis의 INSR 엑토도메인(ectodomain) 3D 구조를 예측하고, 이를 표준 인간 INSR-B와 중첩하여 구조적 변화를 평가하였다.

주요 결과

리간드 및 조절 인자의 양성 선택:
- 인슐린 (Ins): 강력한 양성 선택 신호가 검출되었다. 양성 선택된 사이트들은 두 번째 결합 부위(A13, B17, B22)와 육각형 형성에 중요한 영역(B27)에 집중되어 있으며, 이는 육각형 형성 능력의 상실 및 수용체 친화도 변화와 일치한다.
- 인셉터 (ELAPOR1): 신호 펩타이드, 시스테인 풍부 도메인, C2–M6P 수용체 경계 부위에서 유의미한 양성 선택이 확인되었다. 이는 수용체 트래피킹(trafficking) 및 리간드 분류에서의 적응적 다양화를 시사한다.
- 인슐린 수용체 (Insr): 브랜치 모델은 히스트리코그나티 전반에서 상승된 $\omega$ 를 보여주었으나, 사이트 모델은 양성 선택에 대해 모호한 결과( $\omega \approx 1$ , 선택된 클래스 기준)를 나타냈다. 이는 특정 아미노산에 대한 강한 방향성 선택보다는 완화된 제약 또는 중립 진화를 시사한다. 그러나 인슐린 결합 인터페이스에 매핑된 특정 잔기들은 구조적 리모델링을 보였다.
계통 특이적 전사체 보상:
- 데구 (Octodon degus): 중간 정도의 변이를 보인다: 경미한 간 내 Ins 이소성 발현, 엠브리오형(embryonic) INSR-A의 상향 조절, 그러나 기능적인 성체 INSR-B 이소형과 기초적인 ELAPOR1을 유지한다.
- 카피바라 (Hydrochoerus hydrochaeris): 간 내 INSR-B 발현의 완전한 상실을 보이며(INSR-A에만 의존), Ins의 엄격한 조직 특이적 제한성을 유지한다(간 이소성 발현 없음). 또한 기초적인 ELAPOR1을 유지한다.
- 기니피그 (Cavia porcellus): 급격한 변화를 보인다: INSR-B의 완전한 부재, 간에서의 Ins 이소성 과발현, 그리고 이와 동시에 발생하는 ELAPOR1의 대규모 상향 조절이 관찰된다.
INSR-B 상실의 메커니즘:
- Caviidae에서 성체 INSR-B 이소형의 상실은 엑손 11의 퇴화에 의해 구동된다.
- 카피바라의 경우, 엑손 스플라이싱 억제제(ESS) 모티프의 축적과 엑손 스플라이싱 촉진제(ESE)의 돌연변이로 인해 기능적 배제가 이루어진다.
- Cavia 속(기니피그 및 그 근연종)에서는 이것이 완전한 구조적 가유전자화(pseudogenization)로 심화되었다. Cavia aperea에서의 단일 뉴클레오타이드 결실은 프레임시프트(frameshift)를 유발하며, 전형적인 'GT' 스플라이스 도너 사이트가 'GG'로 돌연변이되어 스플라이소좀(spliceosome)의 인식을 물리적으로 차단한다. 이 사건은 Cavia 클레이드의 조상 형질이다.
구조적 리모델링:
- Insr에 대한 강력한 양성 선택 신호가 없음에도 불구하고, 수용체 결합 포켓은 상당한 정전기적 리모델링을 겪었다. 전 계통에 걸쳐 음전하를 띤 글루탐산(E)이 중성인 글루타민(Q)으로 대체된다. 특정 계통(거대 카비모르프 및 투코투코 포함)에서는 양전하를 띤 라이신(K)이 중성인 아스파라긴(N)이나 데구의 경우 음전하를 띤 글루탐산(E)으로 대체된다. 이러한 변화는 결합 포켓의 전하를 중화하거나 역전시키며, 이는 변이된 인슐린 리간드를 수용하기 위한 것으로 보인다.

의의 및 주장
본 논문은 히스트리코그나티 인슐린 축을 단순한 변이된 서열의 집합이 아니라, 단계적 조절 침묵(regulatory silencing) 및 계통 특이적 엑손 가유전자화의 독특한 진화 모델로 재정의한다고 주장한다.

저자들은 시스템이 다음과 같은 체계적인 공진화적 재구조화를 겪었다고 논한다:

인슐린 호르몬의 변이(육각형 형성 상실, 활성 감소)는 축 전체의 보상적 변화를 필요로 했다.
성체 대사 수용체 이소형(INSR-B)은 Caviidae 가문에서 조상 형질로서 침묵되었으며, 최종적으로 Cavia 속에서 엑손 11의 완전한 가유전자화로 이어졌다.
이 전형적인 성체 수용체의 상실은 계통별 전략의 '레퍼토리'에 의해 보상되었다: 구조적 리모델링을 동반한 INSR-B 유지(데구)부터, INSR-A만을 독점적으로 사용하는 방식(카피바라), 그리고 독성과 탈감작을 방지하기 위한 이소성 인슐린 생성, 독점적 INSR-A 사용, 그리고 ELAPOR1의 상향 조절이라는 '삼중주'(기니피그)에 이르기까지 다양하다.

본 연구는 이 시스템의 진화적 적응이 아미노산 치환(양성 선택)뿐만 아니라 조절 진화(스플라이스 부위 파괴, ESS 축적)와 전사체 재배선(RNA-seq 기반의 변화)에 의해서도 구동되며, 결과적으로 포유류 당 항상성의 근본적인 재구조화를 초래했음을 강조한다. 저자들은 자신들의 결과가 견고하지만, 비모델 히스트리코그나티에 대한 고품질 게놈 및 췌장 단일 세포 데이터의 가용성에 제한이 있으며, 구조 모델은 결정적인 결정학적 해상도가 아닌 개념적 시각화 도구임을 명시하였다.

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