Identification and Characterization of a Novel Fosfomycin Bacillithiol Transferase FosB8 in Paenibacillus illinoisensis
本研究鉴定并表征了来自伊利诺伊类芽孢杆菌（*Paenibacillus illinoisensis*）的新型内源性磷霉素硫醇转移酶 FosB8，该酶通过高效的酶促解毒作用赋予高水平抗性，使其成为已知的第八个 FosB 酶家族成员。
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在医学与微观生命持续不断的战斗中，细菌有着学习如何生存于旨在杀死它们的药物之中的悠久历史。磷霉素（fosfomycin）便是其中一种药物，当新型药物失效时，医生有时会求助于这种较旧的抗生素，特别是在处理泌尿道感染或应对顽固的多重耐药细菌时。该药物通过攻击细菌构建细胞壁所需的特定步骤来发挥作用，本质上是阻止其生长。然而，一些细菌开发出了一种聪明的防御机制：它们产生一种特殊的酶，就像一把分子剪刀，在药物发挥作用之前将其切断。这种被称为“失活”的过程使药物变得无效。虽然科学家已经了解了存在于金黄色葡萄球菌（Staphylococcus）等常见细菌中的几种版本的这类防御酶，但仍有许多较不常见的细菌尚不为人所熟知，这导致我们在了解抗药性如何在更广泛的微生物世界中传播方面存在知识空白。
研究人员最近将注意力转向了一种名为伊利诺伊芽孢杆菌（Paenibacillus illinoisensis）的罕见细菌，该细菌是从中国杭州一家医院的一位老年患者伤口中分离出来的。这一特定菌株被命名为 WP77，它对磷霉素具有耐药性，但其耐药的遗传原因一直是个谜。标准的遗传搜索未能发现通常能解释此类免疫力的已知耐药基因。为了解开这个谜团，团队对该细菌的整个遗传密码进行了测序，并开始了一场针对隐藏机制的详细搜寻。他们发现了一个新的基因，将其命名为 fosB8，该基因从未以这种特定形式出现过。该基因编码一种功能为磷霉素芽孢杆菌硫醇转移酶（fosfomycin bacillithiol transferase）的蛋白质，这是一种通过化学方式修饰抗生素以使其失去活性的酶。研究人员通过将该基因插入一种无害的实验室细菌中，证实了这一新基因确实是耐药性的原因，因为该细菌随后也变得对该药物高度耐药，就像最初的患者分离株一样。
该研究深入观察了这种新酶的工作原理。团队纯化了由 fosB8 基因产生的蛋白质，并在受控环境中测试了其活性。他们发现，该酶能高效地将一种称为芽孢杆菌硫醇（bacillithiol）的小分子附着在磷霉素药物上，从而破坏药物结构并使其失去活性。虽然这种新酶在执行此任务时的效率略低于此前在金黄色葡萄球菌中发现的已知版本，但其强度足以完全保护细菌。当研究人员测试携带这种新基因的细菌时，相比于不携带该基因的细菌，阻止其生长的药物用量增加了 256 倍。这一剧烈的跳跃证实了该基因是原始细菌能够存活于治疗的主要原因。
除了识别该基因外，研究人员还绘制了其在细菌基因组中的分布图，以了解它可能如何传播。他们发现 fosB8 基因位于细菌的主染色体上，而不是位于一种被称为质粒的小型可移动 DNA 环上，而质粒通常是耐药基因在不同物种之间跳转的方式。该基因周围的区域没有显示出促进快速转移的通常移动遗传元件的迹象。然而，研究人员指出，这种特定的基因似乎天然存在于许多不同的芽孢杆菌属（Paenibacillus）菌株中，这表明该属细菌可能作为一个天然储库，长期保存着这种耐药特性。研究还揭示，该细菌的基因组约为 664 万个碱基对长，包含近 6,000 个基因，为这种罕见生物提供了完整的遗传蓝图。
fosB8 的发现具有重要意义，因为它代表了已知这种特定耐药酶的第八种类型，扩展了关于细菌如何击败抗生素的目录。研究人员确认，该酶对磷霉素具有特异性，不会赋予对四环素或庆大霉素等其他类型抗生素的耐药性。这种特异性有助于解释为什么该细菌对某些药物具有耐药性，但对其他药物仍然脆弱。研究结论指出，虽然该耐药基因目前位于染色体上且可能不会在不同物种之间快速传播，但它存在于多种不同的芽孢杆菌属菌株中，这意味着未来它有可能被转移到更危险的病原体中。通过表征这种新酶及其遗传归宿，这项研究为理解细菌拥有的隐藏防御机制提供了更清晰的图景，也为理解耐药性如何在临床环境中进化和持续提供了更好的基础。
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