Identification and Characterization of a Novel Fosfomycin Bacillithiol Transferase FosB8 in Paenibacillus illinoisensis
Questo studio identifica e caratterizza FosB8, una nuova fosfomicina bacillitolo transferasi intrinseca in *Paenibacillus illinoisensis* che conferisce un'elevata resistenza attraverso un'efficiente detossificazione enzimatica, rendendola l'ottavo membro noto della famiglia dell'enzima FosB.
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Nella continua battaglia tra la medicina e la vita microscopica, i batteri hanno una lunga storia di apprendimento su come sopravvivere ai farmaci progettati per ucciderli. Uno di questi farmaci, la fosfomicina, è un antibiotico datato a cui i medici ricorrono talvolta quando i medicinali più recenti falliscono, in particolare per le infezioni del tratto urinario o quando si affrontano batteri ostinati e multiresistenti. Il farmaco funziona attaccando una fase specifica di cui i batteri hanno bisogno per costruire le loro pareti cellulari, essenzialmente impedendo loro di crescere. Tuttavia, alcuni batteri hanno sviluppato un ingegnoso meccanismo di difesa: producono un enzima speciale che agisce come una coppia di forbici molecolari, tagliando il farmaco prima che possa svolgere il suo compito. Questo processo, noto come inattivazione, rende il medicinale inutile. Sebbene gli scienziati conoscessero diverse versioni di questi enzimi difensivi in batteri comuni come lo Staphylococcus, ci sono molti batteri meno comuni che rimangono scarsamente compresi, lasciando un vuoto nella nostra conoscenza di come la resistenza si diffonda nel più ampio mondo microbico.
I ricercatori hanno recentemente rivolto la loro attenzione a un raro batterio chiamato Paenibacillus illinoisensis, che è stato isolato dalla ferita di un paziente anziano in un ospedale di Hangzhou, Cina. Questo ceppo specifico, chiamato WP77, è risultato resistente alla fosfomicina, ma la ragione genetica di questa resistenza era un mistero. Le ricerche genetiche standard non sono riuscite a trovare nessuno dei noti geni di resistenza che solitamente spiegano tale immunità. Per risolvere questo enigma, il team ha sequenziato l'intero codice genetico del batterio e ha iniziato una caccia dettagliata al meccanismo nascosto. Hanno scoperto un nuovo gene, che hanno chiamato fosB8, che non era mai stato visto prima in questa forma specifica. Questo gene codifica una proteina che funziona come una fosfomicina bacillitolo transferasi, un tipo di enzima che modifica chimicamente l'antibiotico per neutralizzarlo. I ricercatori hanno confermato che questo nuovo gene era effettivamente la causa della resistenza inserendolo in un innocuo batterio di laboratorio, il quale è diventato altamente resistente al farmaco, proprio come l'isolato originale del paziente.
Lo studio ha fornito un esame ravvicinato di come funziona questo nuovo enzima. Il team ha purificato la proteina prodotta dal gene fosB8 e ne ha testato l'attività in un ambiente controllato. Hanno scoperto che l'enzima attacca efficientemente una piccola molecola chiamata bacillitolo al farmaco fosfomicina, rompendo la struttura del farmaco e rendendolo innocuo. Sebbene questo nuovo enzima fosse leggermente meno efficiente in questo compito rispetto a una versione precedentemente nota trovata in Staphylococcus, era comunque abbastanza potente da proteggere completamente i batteri. Quando i ricercatori hanno testato i batteri dotati di questo nuovo gene, la quantità di farmaco necessaria per fermare la loro crescita è aumentata di un fattore di 256 rispetto ai batteri senza il gene. Questo salto drammatico ha confermato che il gene era la ragione principale per cui il batterio originale poteva sopravvivere al trattamento.
Oltre all'identificazione del gene, i ricercatori ne hanno mappato l'ambiente all'interno del genoma batterico per capire come potrebbe diffondersi. Hanno scoperto che il gene fosB8 si trova sul cromosoma principale del batterio, piuttosto che su un piccolo anello di DNA mobile chiamato plasmide, che è spesso il modo in cui i geni di resistenza saltano tra diverse specie. L'area intorno al gene non mostrava segni degli usuali elementi genetici mobili che facilitano il rapido trasferimento. Tuttavia, i ricercatori hanno notato che questo gene specifico sembra essere naturalmente presente in molti diversi ceppi di Paenibacillus, suggerendo che questo genere di batteri potrebbe agire come un serbatoio naturale, conservando questo tratto di resistenza per lunghi periodi. Lo studio ha inoltre rivelato che il genoma del batterio è lungo circa 6,64 milioni di paia di basi e contiene quasi 6.000 geni, fornendo un completo schema genetico per questo organismo raro.
La scoperta di fosB8 è significativa perché rappresenta l'ottavo tipo noto di questo specifico enzima di resistenza, ampliando il catalogo dei modi in cui i batteri possono sconfiggere gli antibiotici. I ricercatori hanno confermato che l'enzima è specifico per la fosfomicina e non conferisce resistenza ad altri tipi di antibiotici come la tetraciclina o la gentamicina. Questa specificità aiuta a spiegare perché il batterio sia resistente ad alcuni farmaci ma rimanga vulnerabile ad altri. Lo studio conclude che, sebbene questo gene di resistenza si trovi attualmente sul cromosoma e possa non diffondersi rapidamente tra diverse specie, la sua presenza in una vasta gamma di ceppi di Paenibacillus significa che potrebbe potenzialmente essere trasferito a patogeni più pericolosi in futuro. Caratterizzando questo nuovo enzima e la sua dimora genetica, lo studio fornisce un quadro più chiaro delle difese nascoste che i batteri possiedono, offrendo una base migliore per comprendere come la resistenza si evolva e persista negli ambienti clinici.
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