Evaluation of Estrogen Responsiveness and Sensitivity to Endocrine Therapy in ER-Positive Breast Cancer Organoids Using an Optimized Culture Medium
本研究通过减少特定生长因子开发了一种优化的培养基（BH-SAM），以恢复雌激素受体阳性乳腺癌类器官的雌激素反应性，从而为筛选内分泌治疗耐药性和识别个性化替代治疗方案提供了可靠的功能性检测手段。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
乳腺癌并非一种单一的疾病，而是一系列不同病症的集合，其中最常见的类型之一是由一种被称为雌激素的激素驱动的。在这些病例中，癌细胞拥有像天线一样的受体，能够捕捉来自体内的雌激素信号，并利用这些信号来指令细胞生长和分裂。几十年来，医生通过阻断这些信号来治疗这种特定类型的癌症，即使用药物要么阻止身体制造雌激素，要么阻止癌细胞接收它。这种被称为内分泌疗法的方法是大多数患者的标准治疗方案。然而，一个重大的挑战仍然存在：大约在三分之一到四分之一的患者中，这种治疗会失败。癌症要么从一开始就没有反应，要么在治疗开始后迅速复发。目前，医生依赖于分析肿瘤静态蓝图的基因检测来猜测其可能的行为方式，但这些检测无法观察活体细胞在接受药物时如何进行实时反应。因此，需要一种能够在患者服用任何药物之前，观察癌细胞自身对治疗反应的方法。
为了解决这个问题，京都大学的研究人员转向了一种被称为类器官的技术。想象一下，将患者的一小块肿瘤组织在实验室培养皿中进行培养，其中的细胞会自我排列成微小的三维集群，模拟原始癌症的结构和行为。这些活体模型非常强大，因为它们保留了患者疾病的独特特征。然而，多年来，科学家们一直难以利用这些模型来测试激素疗法。用于维持这些类器官存活的标准液体食物中充满了强大的生长因子——这些化学物质会迫使细胞快速增殖。虽然这能让细胞存活，但就像是在大声叫喊，以至于细胞再也听不到雌激素那细微的低语。来自生长因子的持续且响亮的信号淹没了雌激素的特定信号，使得研究人员无法判断这些癌细胞究竟是依赖于激素，还是仅仅因为这些食物而在生长。因此，当研究人员尝试在这些类器官上测试激素阻断药物时，结果往往令人困惑且毫无用处。
团队着手通过重新设计类器官摄取的“食物”来解决这一问题。他们首先系统性地从标准混合物中移除了那些响亮且具有压倒性的生长因子。他们将一种特定因子——名为“错误蛋白”（heregulin）的因子减少到一个极小且精确的量，并完全移除了另外三种因子。这创造了一个新的、更精简的环境，使细胞仍能生存，但不再被外部化学物质强迫生长。在这个被“静音”后的环境中，癌细胞终于重新开始倾听雌激素的声音。当研究人员向这种新培养基中加入雌激素时，类器官开始生长，正如在人体内一样。当他们加入一种名为他莫昔芬（tamoxifen）的激素阻断药物时，生长停止了。这证明了这种被研究人员命名为 BH-SAM 的新培养基，成功恢复了激素与癌细胞之间的自然联系。
凭借这一新工具，研究人员在从九名不同雌激素阳性乳腺癌患者身上培养的类器官上进行了测试。结果令人瞩目。在九例中的六例中，类器官的表现正如研究人员所预期的那样：激素阻断药物有效地阻止了它们的生长。在另外三例中，药物没有效果，尽管接受治疗，类器官仍在继续生长。这一发现不仅是实验室里的奇闻轶事，它还符合现实世界的历史情况。其中一个具有抗性的类器官来自一位在手术后接受激素治疗期间出现临床复发的患者。实验室测试准确预测了该药物对该特定患者无效。这表明，该系统可以识别哪些患者会从标准的激素疗法中获益，以及同样重要的——哪些患者不会。
这项研究更进一步，探讨了针对那些对激素疗法具有抗性的患者可以采取什么措施。研究人员将具有抗性的类器官针对其他类型的癌症药物进行了测试，包括化疗和靶向治疗。他们发现，尽管激素类药物失败了，但这些具有抗性的类器官对其他药物的反应却不同。有些对某些化疗药物敏感，而另一些则对不同的靶向治疗有反应。这表明，该系统不仅仅是确认失败，它还为寻找每位患者有效的替代疗法打开了大门。通过观察患者特定的癌细胞对一系列不同药物的反应，医生有可能跳过治疗中的“试错”阶段，直接进入有效的治疗方案。
这项工作代表了从基于静态遗传数据进行猜测，向观察动态、活体反应的转变。研究人员并未声称他们治愈了乳腺癌，也没有声称拥有针对每位患者的完美解决方案。他们承认，他们的模型是利用在实验室中传代了一段时间的细胞培养而成的，而理想的情况是直接使用来自患者的新鲜细胞进行测试。然而，他们确立了通过仅仅调整化学环境，就能解锁观察雌激素依赖型癌症真实行为的能力。这种新的培养基提供了一种可靠的方法，用于筛选抗药性并探索个性化的替代方案，为治疗这种长期以来因对标准护理反应难以预测而变得复杂的疾病提供了更清晰的前行路径。
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