Evaluation of Estrogen Responsiveness and Sensitivity to Endocrine Therapy in ER-Positive Breast Cancer Organoids Using an Optimized Culture Medium

Borstkanker is niet één enkele ziekte, maar een verzameling van verschillende condities, en een van de meest voorkomende typen wordt gedreven door een hormoon genaamd oestrogeen. In deze gevallen hebben de kankercellen receptoren die fungeren als antennes, die oestrogeensignalen uit het lichaam opvangen en deze gebruiken om de cellen te vertellen te groeien en te delen. Decennialang hebben artsen dit specifieke type kanker behandeld door deze signalen te blokkeren, met behulp van medicijnen die ofwel de aanmaak van oestrogeen in het lichaam stoppen, of voorkomen dat de kankercellen het ontvangen. Deze aanpak, bekend als endocriene therapie, is de standaardzorg voor de meeste patiënten. Er blijft echter een aanzienlijke uitdaging bestaan: bij ongeveer één op de drie of vier patiënten faalt deze behandeling. De kanker reageert ofwel niet vanaf het begin, of keert snel terug nadat de behandeling is begonnen. Momenteel vertrouwen artsen op genetische tests die het statische blauwdruk van een tumor analyseren om te raden hoe deze zich zou kunnen gedragen, maar deze tests kunnen niet zien hoe de levende cellen daadwerkelijk in realtime op een medicijn reageren. Er is een behoefte aan een manier om de kankercellen zelf te laten reageren op een behandeling voordat een patiënt ook maar één pil heeft ingenomen.

Om dit op te lossen, richtten onderzoekers van de Universiteit van Kyoto zich op een technologie genaamd organoïden. Stel je voor dat je een klein stukje van de tumor van een patiënt neemt en dit in een laboratoriumschaaltje laat groeien, waar de cellen zich rangschikken in kleine, driedimensionale clusters die de structuur en het gedrag van de oorspronkelijke kanker nabootsen. Deze levende modellen zijn krachtig omdat ze de unieke kenmerken van de ziekte van de patiënt behouden. Echter, jarenlang worstelden wetenschappers om deze modellen te gebruiken om hormoontherapieën te testen. Het standaard vloeibare voedsel dat deze organoïden in leven houdt, zat vol met krachtige groeifactoren—chemicaliën die cellen dwingen om snel te vermenigvuldigen. Ho het de cellen in leven hield, was het alsover als zo hard schreeuwen dat de cellen het zachte gefluister van het oestrogeenhormoon niet meer konden horen. Het constante, luide signaal van de groeifactoren overstemde het specifieke signaal van oestrogeen, waardoor het onmogelijk werd om te bepalen of de kankercellen werkelijk afhankelijk waren van het hormoon of dat ze alleen groeiden vanwege het voedsel. Bijgevolg waren de resultaten wanneer onderzoekers hormoonblokkerende medicijnen op deze organoïden testten, verwarrend en vaak nutteloos.

Het team probeerde dit op te lossen door het voedsel dat de organoïden aten te herontwerpen. Ze begonnen met het systematisch verwijderen van de luide, overweldigende groeifactoren uit de standaardmengeling. Ze verminderden de hoeveelheid van één specifieke factor genaamd heregulin tot een piepkleine, precieze hoeveelheid en verwijderden drie andere volledig. Dit creëerde een nieuwe, slankere omgeving waarin de cellen nog steeds konden overleven, maar niet langer door externe chemicaliën werden gedwongen om te groeien. In deze verstilde omgeving begonnen de kankercellen eindelijk weer naar oestrogeen te luisteren. Wanneer de onderzoekers oestrogeen aan dit nieuwe medium toevoegden, begonnen de organoïden te groeien, net zoals ze dat in een menselijk lichaam zouden doen. Wanneer ze een hormoonblokkerend medicijn genaamd tamoxifen toevoegden, stopte de groei. Dit bewees dat het nieuwe medium, dat de onderzoekers BH-SAM noemden, de natuurlijke verbinding tussen het hormoon en de kankercellen succesvol had hersteld.

Met dit nieuwe instrument in handen testten de onderzoekers het op organoïden die waren gekweekt van negen verschillende patiënten met oestrogeenpositieve borstkanker. De resultaten waren opmerkelijk. In zes van de negen gevallen reageerden de organoïden precies zoals de onderzoekers hadden gehoopt: het hormoonblokkerende medicijn stopte hun groei effectief. In de overige drie gevallen had het medicijn geen effect en bleven de organoïden groeien ondanks de behandeling. Deze bevinding was niet slechts een laboratoriumcuriositeit; het kwam overeen met de werkelijke geschiedenis. Eén van de resistente organoïden kwam van een patiënt die klinisch recidiveerde tijdens hormoontherapie na een operatie. De labtest had correct voorspeld dat het medicijn niet zou werken voor die specifieke patiënt. Dit suggereert dat het nieuwe systeem kan identificeren welke patiënten baat zullen hebben bij de standaard hormoontherapie en, even belangrijk, welke zij niet zullen hebben.

De studie ging een stap verder door te kijken naar wat er gedaan kon worden voor de patiënten wiens kanker resistent was tegen hormoontherapie. De onderzoekers testten de resistente organoïden tegen andere soorten kankermedicijnen, inclusief chemotherapie en gerichte therapieën. Ze ontdekten dat, hoewel het hormoonmedicijn faalde, de resistente organoïden anders reageerden op de andere medicijnen. Sommigen waren gevoelig voor bepaalde chemotherapieën, terwijl anderen reageerden op andere gerichte behandelingen. Dit geeft aan dat het systeem meer doet dan alleen het bevestigen van falen; het opent een deur naar het vinden van een nieuwe, effectieve behandeling voor elk individu. Door te kijken naar hoe de specifieke kankercellen van een patiënt reageren op een menu van verschillende medicijnen, zouden artsen potentieel de trial-and-error fase van de behandeling kunnen overslaan en direct naar de therapie kunnen gaan die werkt.

Dit werk vertegenwoordigt een verschuiving van het gissen op basis van statische genetische data naar het observeren van dynamische, levende reacties. De onderzoekers beweerden niet dat ze borstkanker hadden genezen of een perfecte oplossing hadden voor elke patiënt. Ze erkenden dat hun modellen waren gekweekt van cellen die al enige tijd in het laboratorium waren doorgegeven, en dat het ideale scenario het testen van verse cellen rechtstreeks van een patiënt zou zijn. Echter, zij stelden vast dat ze door simpelweg de chemische omgeving aan te passen, het vermogen konden ontsluiten om te zien hoe oestrogeenafhankelijke kankers zich werkelijk gedragen. Het nieuwe medium biedt een betrouwbare manier om resistentie te screenen en alternatieve gepersonaliseerde opties te verkennen, wat een duidelijk pad biedt voor de behandeling van een ziekte die lang gecompliceerd is door onvoorspelbare reacties op de standaardzorg.